EL INSTITUTO NACIONAL DE PEDIATRÍA A 30 AÑOS DE SU FUNDACIÓN

El 6 de noviembre de 1970, inició formalmente sus actividades el hospital que hoy conocemos como Instituto Nacional de Pediatría. Su creación surge derivada de la observación de que en el grupo de población infantil que era la más numerosa, había un número muy importante de niños con patologías variadas, algunas muy comunes asociadas con problemas de pobreza, desnutrición, infecciones, descuido y maltrato y otras poco frecuentes pero de gran complejidad, de alto costo social y financiero, que requieren un abordaje multidisciplinario y de elevado nivel profesional.
Desde su creación quedó establecido que las funciones sustantivas de la nueva institución son: a) Proporcionar asistencia médica de alta calidad a la población infantil, dando particular énfasis al grupo de la población más desvalida y que carece del acceso a servicios de seguridad social. b) Ser un centro de formación profesional y técnica de alto nivel en pediatría y áreas afines. c) Realizar investigación científica en el campo de la pediatría.
Durante los 30 años de existencia la institución, que se pensó sería una "extensión" del Hospital Infantil de México, ha debido adecuarse a los tiempos políticos, a los cambios epidemiológicos experimentados en la población infantil que solicita atención médica, a las situaciones sociales y económicas del propio país y a los avances vertiginosos de la tecnología y su impacto en la atención médica, la docencia y la investigación en el campo de la pediatría. Han sobresalido su acción y sus resultados en diferentes especialidades de atención pediátrica; destacan entre otras la dermatología, la patología, la genética, la inmunología, la hematología, la oncología, la neurocirugía, la infectología, la cirugía pediátrica, la rehabilitación. El Instituto ha mantenido un nivel de excelencia en investigación, enseñanza y en el apoyo de programas de salud infantil de nuestro país, en especial de la población infantil más desvalida social y económicamente.
Desde su fundación y hasta el primer semestre de 1999 se abrieron 400,712 expedientes; se impartieron 5,275,279 consultas; se realizaron 136,930 cirugías y hubo 213,789 egresos hospitalarios. En el área de enseñanza se prepararon 2,422 alumnos (269 extranjeros), entre los que se cuentan cuatro Secretarios de Salud Estatales y varios Directores de Escuelas de Medicina incluyendo al de la UNAM. En sus instalaciones se han llevado a cabo más de 590 simposia y congresos nacionales e internacionales con una asistencia aproximada de 85,000 profesionales.
Por todo lo anterior y por mucho más, el Instituto Nacional de Pediatría ha cumplido con creces con los propósitos y tareas que se le han encomendado desde su fundación. Su responsabilidad no se limita a brindar atención médica de tercer nivel a la población infantil. Destacan el elevado nivel profesional, el espíritu de servicio y compañerismo de todos sus integrantes quienes nos sentimos orgullosos de pertenecer o haber pertenecido a esta institución. Su futuro está trazado, pues se apoya en las firmes bases con las que fue creada, la sólida experiencia adquirida y el compromiso moral de constante superación.

Dr. Miguel Angel Ródriguez Weber
Director General
Instituto Nacional de Pediatría

MENINGITIS COMO COMPLICACIÓN DE LA DACRIOCISTORRINOSTOMÍA INTRANASAL ENDOSCÓPICA

Dra. Beatriz Guerra Marín *
Dr. Juan Carlos Ordaz Favila *
Dr. José Antonio Salazar León *

* Departamento de Oftalmología. Instituto Nacional de Pediatría

Correspondencia: Dra. Beatriz Guerra Marín. Departamento de Oftalmología. Instituto Nacional de Pediatría. Insurgentes Sur 3700 C. Col. Insurgentes Cuicuilco. México D.F. 04530 Correo electrónico: bjgmarin@hotmail.com

RESUMEN
Se presenta un caso de meningitis bacteriana después de una dacriocistorrinostomía intranasal endoscópica para tratar una obstrucción del saco y del conducto lacrimal en una niña. Esta complicación se ha descrito en pocas ocasiones; debe tomarse en cuenta, ya que representa un riesgo para la vida del paciente si no se diagnostica y trata a tiempo.
Palabras clave: Dacriocistorrinostomía, endoscopia, vía lagrimal, meningitis.

Acta Pediatr Mex 2000;21:

ABSTRACT
Endoscopic intranasal dacryocystorhinostomy is currently used instead of the usual external dacryocystorhinostomy for the treatment of lacrimal sac and nasolacrimal duct obstructions.
We present a case of meningitis following an endoscopic intranasal dacryocystorhinostomy. This important complication must be kept in mind. Awareness of this life threatening complications permits an early diagnosis and a successful treatment.
Key words: Dacryocystorhinostomy, endoscopy, nasolacrimal duct, meningitis.
INTRODUCCIÓN
La dacriocistorrinostomía intranasal endoscópica se utiliza cada vez más en hospitales de tercer nivel; presenta ventajas sobre el método tradicional que es la dacriocistorrinostomía externa 1.
Las ventajas de la dacriocistorrinostomía intranasal endoscópica son: disminución de la morbilidad postoperatoria, menor traumatismo quirúrgico, ausencia de una cicatriz quirúrgica en la cara (canto interno) 2.
La dacriocistorrinostomía intranasal endoscópica (DIE), no es un método nuevo. Caldwell describió la técnica quirúrgica en 1893 3. Sin embargo, el procedimiento no se popularizó por la dificultad para localizar el saco lagrimal endoscópicamente y por las complicaciones propias de la cirugía endonasal 3.
El advenimiento de nueva tecnología ha logrado mejor visualización de las estructuras endonasales, lo que ha permitido cada vez más el uso de la dacriocistorrinostomía intranasal endoscópica en el adulto 4-14. No obstante, este procedimiento se ha utilizado menos en niños. Es aconsejable no usarlo en los muy pequeños 4,7 para evitar complicaciones.
INFORME DEL CASO
Niña de cuatro años de edad, procedente y originaria de Oaxaca, atendida en el Servicio de Oftalmología del Instituto Nacional de Pediatría en mayo de 1994.
La paciente presentó epífora y aumento de volumen de aproximadamente 7 x 4 mm en ambos cantos internos (Fig. 1) y por debajo de éstos; tenía la piel enrojecida y a la presión, se producía abundante secreción perlada a través del punto lagrimal inferior. Su padecimiento se había iniciado ocho meses antes. Con sondeo, ambos puntos lagrimales se hallaron permeables; la sonda lagrimal no pasaba hacia el tercio medio de ambos conductos lagrimales.
Se decidió realizar el procedimiento de DIE con la técnica de West-Halle modificada por Veiz. No hubo complicaciones ni accidentes 1-3,14. Al tercer día de operada la paciente presentó fiebre de 38°C, signos Kernig y Brudzinski positivos; Babinski bilateral; hiperreflexia de extremidades inferiores y rigidez del cuello. Biometría hemática: leucocitos de 30,000; linfocitos 6; segmentados 89. El líquido cefalorraquídeo presentó: polimorfonucleares 72%, linfocitos 28%, glucosa 1.8 mg/dL, proteínas 306.4 y células incontables. La tomografía computada, no mostró fístulas ni comunicaciones anormales con meninges.
La paciente recibió vancomicina y cloranfenicol intravenoso antes de obtener el resultado del cultivo; presentó notable mejoría a las 24 horas. El cultivo de 72 horas mostró Streptococcus pneumoniae y Haemophilus influenzae, por lo que se continuó el mismo tratamiento por diez días.
Ambos mucoceles y el drenaje espontáneo de moco por ambas narinas disminuyeron considerablemente. La paciente fue dada de alta tres semanas después con resolución de ambos mucoceles y mejoría sistémica.
COMENTARIO
La dacriocistorrinostomía se realiza en pacientes con dacriocistitis recurrente aguda o crónica 2,4,7,8 en quienes el sondeo no desobstruye el conducto lagrimal. En esta paciente la decisión quirúrgica se basó en la historia clínica, la dificultad en el paso de la sonda y la cronicidad del padecimiento 7.
Antes de realizar una dacriocistorrinostomía se debe tratar la infección aguda con antibióticos adecuados 5,7,14-16. La paciente tenía secreción mucosa perlada, sin datos clínicos de infección; sin embargo, esto no se confirmó con cultivos de la secreción y no se dio antibiótico antes de la cirugía. Los agentes infecciosos más frecuentes son Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus y difteroides. Otros patógenos informados son Klebsiella, Haemophilus influenzae y Pseudomonas; el Haemophilus es muy frecuente en niños con dacriocistitis aguda 14,15.
Aunque la dacriocistorrinostomía intranasal endoscópica ha dado excelente resultado en adultos, se decidió realizarla en esta niña por los datos clínicos y por la ventaja de no incidir sobre la piel, evitando dejar una cicatriz quirúrgica en la cara (canto interno) 7-10.
Joniken no recomienda el uso de DIE en niños muy pequeños debido a la dificultad de visualizar las estructuras endonasales y a la mayor frecuencia de complicaciones. La dacriocistorrinostomía externa se ha realizado en lactantes de tres meses de edad 7. Weil y Milder no observaron en estos pacientes asimetrías faciales postoperatorias u otras deformaciones como consecuencia de la cirugía lagrimal temprana; sin embargo, recomiendan esperar hasta que el paciente cumpla dos años para realizar la dacriocistorrinostomía 16 si la dacriocistitis no produce problema secundario salvo epifora. Las indicaciones para la cirugía temprana son: la ectasia del saco, brotes recurrentes de dacriocistitis aguda o necesidad de eliminar el foco infeccioso antes de tratar otra malformación congénita asociada y en todos los casos en los que haya fracasado el sondeo 7-10,13.
No obstante el avance tecnológico, la DIE todavía presenta muchas dificultades, tales como difícil visualización del saco lagrimal, sobre todo si hay sangrado excesivo; otras complicaciones frecuentes son lesión orbitaria, lesión intracraneal, fibrosis del saco lagrimal y cicatrización con reestenosis 5,11,14.
Las lesiones craneales son causadas por fistulización a meninges y a cerebro; puede haber meningitis y hemorragia intracraneal 5-9. En este caso la tomografía computada no mostró fístula a cerebro.
Los factores que afectan el éxito del procedimiento endoscópico son: la visualización del saco lagrimal, conocimiento de la anatomía y de los límites quirúrgicos para localizar el saco lagrimal endonasalmente y habilidad para la extracción del hueso que cubre el saco lagrimal. Si este hueso es extraído en forma inadecuada puede ocasionar sangrado profuso y lesión a otras estructuras como órbita y cerebro, cicatrización y posible cierre de la fístula nasolagrimal.
En la experiencia de uno de los autores de este artículo (JASL) no se ha observado en 25 años de práctica oftalmológica algún caso de meningitis posterior a dacriocistorrinostomía externa 1-5.
Los agentes etiológicos de la meningitis en esta paciente pudieron provenir de una invasión hemática o de invasión local de los tejidos adyacentes infectados, como proponen Beiran y cols. 14. En este caso el agente causal fue el Streptococcus pneumoniae, lo que hace pensar que la paciente sufría dacriocistitis clínica que no se detectó antes de la cirugía; no tenía infección de vías respiratorias superiores o de senos paranasales que pudieran explicar la meningitis, por lo que hay que aceptar que hubo relación entre la cirugía y la aparición de meningitis.
En nuestro caso se aislaron Streptococcus pneumoniae y Haemophilus influenzae en el cultivo de 72 horas. Los cultivos de 24 y 48 horas no fueron demostrativos y el agente patógeno que predominó fue Haemophilus. Es posible que haya habido invasión local de los tejidos adyacentes lo que se deduce en la presencia de dos agentes etiológicos frecuentes en las infecciones agudas y crónicas del saco lagrimal.
Kurihashi y cols. consideran que una ventana mayor de 3 mm puede causar una apertura en el piso de la fosa craneal anterior que a su vez ocasiona una meningitis con gérmenes de los tejidos adyacentes (generalmente dos o más agentes etiológicos aislados en medio de cultivo) 6. En este caso la ventana nasal posterior fue mayor de 3 mm lo que pudo contribuir al desarrollo de meningitis. En niños el hueso lagrimal es débil, lo cual es una ventaja con la dacriocistorrinostomía externa, para visualizar las estructuras y para un mayor control en la apertura de una ventana nasal posterior; la osteotomía es rápida y no hay ninguna célula etmoidal que interfiera con la técnica quirúrgica 7,11-15.
La meningitis como complicación de la dacriocistirrinostomía intranasal endoscópica y con menor frecuencia de la dacriocistorrinostomía externa, se debe tener presente para un diagnóstico temprano y tratamiento oportuno, ya que esta complicación pone en riesgo la vida o bien, deja secuelas grandes, en la mayoría de los casos 14.
Las nuevas técnicas de cirugía lagrimal endoscópica ayudada por rayo láser, desarrollada por Gonnering y cols. ofrecen mejores resultados con menos complicaciones 13-15.
En México, Rodríguez y cols. están desarrollando una nueva técnica basada en el instrumental creado por Mendoza y un sistema de ablación rotacional que utiliza una fresa de acero de 1.5 a 2 mm recubierta con polvo de diamante, manejada a través de una camisa flexible, bajo endoscopia y fluoroscopia. Con ello obtienen una reducción de la epífora del 60%, sin alterar la anatomía normal del sistema lagrimal, operando sólo en el sitio afectado sin dejar cicatrices visibles en la cara 12.
Actualmente, en niños menores de un año de edad con obstrucción del conducto lagrimal, el masaje sigue siendo el tratamiento de elección 7,11,16. Si persiste la obstrucción después del año de edad, se debe colocar una sonda de silicona. La sonda creada por Mendoza y Crawford es una buena elección 12.
La mejor indicación para la dacriocistorrinostomía endonasal endoscópica, es la dacriocistitis aguda con formación de abscesos recurrentes y de granulomas 2,4,7,9. En la experiencia de los autores, la dacriocistorrinostomía externa en niños es un procedimiento seguro y eficaz. Es importante descartar anomalías congénitas de la vía lagrimal, tumores o neurofibromas, así como anomalías de los huesos nasales antes de efectuar cualquier procedimiento quirúrgico. Actualmente el oftalmólogo pediatra está más familiarizado con la dacriocistorrinostomía externa, lo cual contribuye al éxito de la cirugía.

PIE DE FIGURA
Fig. 1. Niña con aumento de volumen en cantos internos, con abundante secreción perlada.

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1. Revéis E. Anatomic guidelines for dacryocystorhinostomy. Laryngoscope 1992;102:1181-4
2. Masssaro B, Gonnering R. A new approach to nasolacrimal duct obstruction. Arch Ophtalmol 1990;108:1172-6
3. Caldwell GW. Two new operations for obstructions of the nasal duct with preservation of the canaliculi. Am J Ophthalmol 1893;10:189
4. Joniken K, Karja J. Endonasal dacryocystorhinostomy. Arch Otolaryngol 1974;100:41-4
5. Welham RN, Henderson PH. Results of dacryocystorhinostomy: analysis of causes for failure. Trans Ophthalmol Soc UK 1973;93:601-9
6. Kurihashi K, Yamashita A. Anatomical consideration for dacryocystorhinostomy. Ophthalmologica 1991;203:1-7
7. Cunningham M, Woog J. Endonasal endoscopic dacryocystorhinostomy in children. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 1998;124:328-33
8. Rice D. Endoscopic intranasal dacryocystorhinostomy, Results in four patients. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 1990;116:1061
9. Tutton MK, O'Donell NP. Endonasal laser dacryocystorhinostomy under direct vision. Eye 1995;9:485-7
10. Hartikaine J, Antila J, Varpula M. Prospective randomized comparison of external dacryocystorhinostomy and endonasal laser dacryocystorhinostomy. Ophtahalmology 1998;105:1106-17
11. Spaeth G. Ophtalmic Surgery: Principles & Practice Philadelphia, WB Saunders Co. 1990;pp581-9
12. Rodríguez -Perales MA, Macías-Esqueda A, Gutiérrez Leonard H. Nueva técnica para la canalización del conducto lacrimonasal con ablación rotacional. Ann ORL Mex 1997;42:10-5
13. Yánez García C. Dacriocistorrinostomía endonasal endoscópica. Técnica y resultados. Ann ORL Mex 1994;39:74-6
14. Beiran I, Pikkel J. Meningitis as a complication of dacryocystorhinostomy. Br J Ophthalmol 1994;78:417-8
15. Lavin J, Weil BA. Tratamiento de las obstrucciones congénitas de las vías lagrimales. Arch Oftal Buenos Aires 1972;47:277
16. Weil-Milder. Sistema Lagrimal. 2ª Ed. Panamericana Buenos Aires 1985;pp156-64

LINFOMA ANAPLÁSICO DE CÉLULAS GRANDES CD-30 POSITIVO-RICO EN NEUTRÓFILOS. ESTUDIOS DE INMUNOHISTOQUÍMICA EN DOS NIÑOS

Dra. Diana Cortés Aguilar *
Dr. Sergio Moreno Jiménez **
Dr. Reynaldo Falcón Escobedo ***
Dr. Heliodoro Coronado ***
Dr. Pedro Méndez Sahida ****
Dr. Carlos Ortiz Hidalgo *Ù

* Departamento de Patología Quirúrgica. Centro Médico Hospital ABC México
** Departamento de Cirugía
*** Departamento de Anatomía Patológica, Hospital Central Dr. Ignacio Morones Prieto. San Luis Potosí, México
**** Departamento de Patología. IMSS León Guanajuato, México
Ù Departamento de Histología. Universidad Panamericana

Correspondencia: Dr. Carlos Ortiz Hidalgo. Departamento de Patología. Hospital ABC Sur 136 Esq. Observatorio. México D.F. 10020 Tel. y Fax. 52 30 81 71 correo electrónico: cortiz@abchospital.com

RESUMEN
Introducción. El linfoma anaplásico de células grandes es una neoplasia que inicialmente se identificó por inmunomarcación con anticuerpo Ki-1 (CD-30/BerH2), también conocido como linfoma "Ki-1". Se han informado variantes morfológicas de linfoma anaplásico, entre ellas la recientemente descrita "rica en neutrófilos" informada hasta hoy solamente en pacientes adultos.
Casos clínicos. Caso 1. Niño de cinco años que presentó adenomegalias cervicales bilaterales de cuatro meses de evolución. Caso 2, niña de ocho años, con tumor en tejidos blandos en cara anterior del tórax, de evolución desconocida. Histológicamente ambos presentaron linfoma anaplásico de células grandes con numerosos neutrófilos.
Conclusión. Se informan dos casos niños de linfoma anaplásico de células grandes "rico en neutrófilos". Esta variante se caracteriza por la presencia de polimorfonucleares, sin necrosis. Los casos informados en la literatura han sido de inmunofenotipo T y nulo. Posiblemente las citocinas tengan importancia en el mecanismo de reclutamiento de células acompañantes de esta neoplasia. Se desconoce si esta variante tiene pronóstico diferente.
Palabras clave: Linfoma anaplásico de células grandes, neutrófilos, citocinas, neoplasia.

Acta Pediatr Mex 2000;21:

ABSTRACT
Introduction. Anaplastic large cell lymphoma was originally identified by immunostaining with Ki-1 antibody (CD-30/BerH2), and is also known as "Ki-1 lymphoma". Different morphological subtypes have been recognized in anaplastic large cell lymphoma. Recently a "neutrophil rich" variant was described which so far, has only been reported in adults.
Case reports. Case 1. A 5-year old male with cervical adenopathies, for four months. Case 2. An eight year old female with soft tissues tumor of the chest; the clinical course is unknown. Both cases showed histological characteristics of anaplastic large cell lymphoma with numerous neutrophils scattered throughout the neoplasia without necrosis.
Conclusión. We report two pediatric cases of neutrophil rich variant of anaplastic large cell lymphoma. In this variant the neutrophil infiltration without necrosis is a hallmark of the disease. All previous reported cases have shown "T" and null phenotype. Citokines are probably important in the mechanism for cell recruitment associated with lymphoma. The prognosis of this subtype of anaplastic large cell lymphoma in children is unknown.
Key words: Anaplastic large cell lymphoma, neutrophil, citokines, neoplasm.
INTRODUCCIÓN
En 1985 Stein y cols. describieron por primera vez una neoplasia maligna, derivada de células linfoides pleomórficas activadas, positivas al marcador Ki-1 (CD-30/BerH2), hoy conocido como linfoma anaplásico de células grandes (LACG) CD30+ 1. Desde su inclusión en la clasificación de Kiel y luego en la "Revised European American Lymphoma" (REAL) Classification, se han publicado diversos estudios de esta entidad sobre su histogénesis, inmunohistoquímica, genética, biología molecular y comportamiento clínico 2-9.
Existe una forma primaria del LACG que se presenta de novo y otra secundaria en pacientes con historia previa de otros linfomas, como linfoma de Hodgkin y micosis fungoides 3. Los LACG fueron descritos inicialmente como enfermedad ganglionar con compromiso cutáneo y en menor frecuencia, extracutáneo 1,4. Posteriormente, se informó que los casos de LACG primarios cutáneos, a diferencia del resto de los linfomas anaplásicos, pueden tener curso indolente y posiblemente corresponden a lo que anteriormente se conocía como "histiocitosis atípica regresiva" 10. Morfológicamente se conocen ocho tipos histológicos que incluyen la variante de células claras y basófilas, la pleomórfica, la monomórfica y la sarcomatoide entre otras 11-13,16. Además hay casos de LACG con numerosos histiocitos y recientemente una variante "rica en neutrófilos" 14-16. Por inmunomarcación los LACG presentan positividad a CD-30 (BerH2/Ki-1), EMA, p80 y ALK 2-9. Se ha sugerido, con base en estudios genéticos e inmunohistoquímicos y en el comportamiento clínico, separar los LACG en dos grupos: 1) aquellos de presentación en niños y 2) los que se manifiestan en la edad adulta 6,7,9. Recientemente, otros investigadores han propuesto que estos linfomas integren una entidad diferente dentro de los linfomas no Hodgkin y se identifiquen como "linfomas ALK positivos o alkomas", debido a la presencia del inmunomarcador de reciente aparición ALK-1 que traduce la alteración translocación t(2;5)(p23; q35) que se expresa hasta en 70% de los LACG 8.
Informamos dos casos de LACG CD-30 positivos primarios en niños en los que se identificaron histológicamente numerosos neutrófilos, alternando con las células linfoides neoplásicas; variante morfológica de reciente descripción (LACG rico en neutrófilos) 15,16.
INFORME DE LOS CASOS
Caso 1. Niño de cinco años, sin antecedentes heredofamiliares y personales relevantes para su padecimiento actual. Su padecimiento se inició cuatro meses antes del diagnóstico. Presentó adenomegalias cervicales bilaterales, fiebre no cuantificada y dificultad respiratoria. Exploración física: estertores en ambos campos pulmonares y hepatoesplenomegalia. Los exámenes de laboratorio mostraron hipoalbuminemia; el resto de la exploración fue normal. Se practicó biopsia de ganglio cervical. Evolucionó con incremento del número de adenopatías cervicales. En la radiografía de tórax se observaron lesiones nodulares similares a metástasis.
Caso 2. Niña de ocho años sin antecedentes heredofamiliares relevantes. Se presentó con un tumor en los tejidos blandos de la cara anterior del tórax, con tiempo de evolución desconocido. No se detectó compromiso ganglionar ni hepatoesplénico. Los exámenes de sangre periférica y médula ósea fueron normales. Le apareció una úlcera en cara anterior de tórax y falleció con múltiples lesiones líticas en cráneo, pelvis y huesos largos.
Los cortes histológicos fueron teñidos con hematoxilina y eosina. Se realizaron reacciones de inmunohistoquímica con anticuerpos monoclonales y el método ABC (Avidina-biotina-peroxidasa), como cromógeno DAB (diaminobencidina). Los anticuerpos utilizados fueron CD-45/LCA (Dako, Carpinteria, CA), CD-30/BerH2Ki-1 (Dako, Carpinteria, CA), CD-15/Leu M1 (Dako, Carpintería, CA), CD-45RO/UCHL-1 (Dako, Carpintería, CA), CD-3 (Dako, Carpintería, CA), CD-20/L-26 (Dako, Carpintería, CA), Antígeno de Membrana Epitelial/EMA (Dako, Carpintería, CA).
Las características histológicas fueron similares en ambos casos. Se identificó una neoplasia formada por células linfoides grandes, de citoplasma abundante, eosinófilo o levemente basófilo, de bordes definidos. Los núcleos eran grandes, de contorno irregular, algunos de aspecto reniforme o abigarrado, cromatina grumosa con uno o dos nucléolos pequeños. Estas células se disponían a manera de mantos y agregados no cohesivos, alternando con población de células linfoides pequeñas y medianas, correspondientes a centrocitos y algunos centroblastos residuales, así como escasas células plasmáticas y eosinófilos (Fig. 1). Dentro de estas láminas de células neoplásicas se distinguieron agregados de neutrófilos, que en su mayoría formaban grupos y en menor cantidad, se veían dispersos. Los neutrófilos ocupaban aproximadamente el 60% de la celularidad en un campo de alto poder (40x) (Figs. 2 y 3). No se observaron zonas de necrosis.
Las reacciones de inmunohistoquímica mostraron positividad en las células grandes neoplásicas para CD-30 (BerH2) en membrana y área paranuclear (zona del aparato de Golgi) (Fig. 4). Además estas células resultaron positivas para CD-45 (LCA). El caso 1 no expresó marcadores B (CD-20) ni T (CD-3 y CD-45RO) y en el caso 2 las células grandes resultaron positivas para marcador Pan T (CD-3). La abundancia de neutrófilos se resaltó con CD-15. Las demás reacciones se muestran en el cuadro 1.
Ambos casos corresponden histológicamente a linfoma anaplásico de células grandes CD-30 (+) rico en neutrófilos 15,16.
DISCUSIÓN
Los linfomas anaplásicos de células grandes CD-30+ se presentan desde la infancia hasta la octava década de la vida 4,6. El 70% tienen fenotipo T, 20% fenotipo B y 10% son nulos 4. En el grupo pediátrico el LACG representa del 3.6 a 10.6% de los linfomas, con preferencia por el sexo masculino y en el 60% de los casos se manifiesta con enfermedad extraganglionar 17. Hasta hoy se han descrito ocho variantes histológicas de linfoma anaplásico que incluyen la variante monomórfica, la de células pálidas y basófilas, la sarcomatoide, la microvellosa, la linfohistiocítica, la de células pequeñas, la parecida al linfoma de Hodgkin y la rica en neutrófilos 6,11-16. Esta última fue descrita por Mann y cols. en 1995, quienes en una serie de 20 casos de LACG, encontraron seis con numerosos neutrófilos 15, que presentaron numerosos polimorfonucleares neutrófilos, sin necrosis, que varió de 5% a más del 50% de las células, observados en un campo de 40x. Todos los casos fueron positivos a CD-30; cuatro fueron fenotipo T y los dos restantes, fenotipo B. Sólo dos casos se asociaron a neutrofilia periférica y un caso fue HIV positivo. Cuatro de los casos fueron vistos inicialmente por lesiones dérmicas. La edad varió de 24 a 72 años 15. Un caso de histología similar (rico en neutrófilos) y con fenotipo T, fue informado en un paciente de 56 años con tumor testicular 18. En otro caso se informó la manifestación de un LACG en una niña de 10 años, con fenotipo de células nulas que se asoció a neutrofilia periférica y curso clínico agresivo, pero no se describió neutrofilia tisular 19. Es interesante que en este último caso a través de cultivo de células neoplásicas y por detección con inmunoensayo enzimático, se identificó la producción de factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) por las células del linfoma, lo que fue interpretado como la causa de la neutrofilia.
La etiología de la neutrofilia asociada a la neoplasia no se conoce con precisión. Sabemos que los neutrófilos son células cuya función principal es microfagocitaria 20. Actúan en procesos inflamatorios agudos y tienen la capacidad de migrar en respuesta a estímulos establecidos por gradientes químicos. Esta función conocida como quimiotaxis, puede ser iniciada por una serie de sustancias como las proteínas del complemento, leucotrienos y citocinas 20. Las citocinas son proteínas y glicoproteínas de bajo peso molecular secretadas principalmente por linfocitos y macrófagos 20. Se clasifican de acuerdo a sus funciones en interleucinas, interferones, factores de necrosis tumoral, factores estimuladores de colonias, factores transformadores del crecimiento y otros 20,21. Las citocinas actúan individualmente o en conjunto con otras sustancias reguladoras, de manera sinérgica o antagónica, en varios procesos inflamatorios y reparativos. En condiciones normales o reactivas, las células contienen pequeñas cantidades de citocinas y su síntesis se realiza en circunstancias fisiológicas, reguladas por un mecanismo de retroalimentación 21. En los linfomas, las células neoplásicas tienen la capacidad de producir anormalmente citocinas 16,21. Esta producción puede alterarse si el mecanismo de inhibición por retroalimentación no opera adecuadamente, lo que lleva a una síntesis aumentada de estas proteínas, con los consiguientes efectos tisulares; entre otros, manifestarse por la presencia de población celular no neoplásica (acompañante de la neoplásica) como fibroblastos, neutrófilos, eosinófilos e histiocitos 16,21. Las citocinas, además del efecto citoclésico, pueden tener actividad paracrina o autocrina que regula el crecimiento y la diferenciación en la célula neoplásica 21. Algunos ejemplos del papel que juegan estas sustancias en las características clínicas e histopatológicas de los linfomas se presentan en la hipergammaglobulinemia y plasmocitosis asociada al linfoma de células T periférico tipo linfadenopatía angioinmunoblástica; en la reacción de células T observada en los linfomas de células B ricos en células T y en la fibrosis y reacción celular que acompaña al linfoma de Hodgkin 21. También pueden intervenir en el crecimiento y diferenciación, efecto que ha sido atribuido a la interleucina 6 (IL-6) en la diferenciación plasmocitoide del linfoma linfoplasmocítico, de la leucemia crónica y del linfoma de linfocitos pequeños 21. Un efecto modulador de la diferenciación y proliferación celular se ha estudiado en el linfoma de Hodgkin y en el linfoma anaplásico de células grandes (LACG) mediado por la interleucinas 2 y 6 (IL-2, IL-6) para el primero y por la interleucina 9 (IL-9) para ambos linfomas. De manera análoga, la expresión de estas sustancias está presente en las reacciones celulares que acompañan a entidades benignas. Tal es el caso de la variante de células plasmáticas de la enfermedad de Castleman y en la hiperplasia linfoide, presente en la artritis reumatoide 16,21.
El infiltrado celular que acompaña al linfoma anaplásico no ha sido bien estudiado. En investigaciones previas, se había sugerido que el infiltrado de leucocitos (neutrófilos, eosinófilos) podría ser un posible criterio de diferenciación entre los linfomas anaplásicos (LACG) y el linfoma de Hodgkin (la escasez de linfocitos y granulocitos en LACG) pero advirtiendo que no era un parámetro discriminador específico 5. Hoy sabemos que los LACG también pueden secretar linfocinas y reclutar linfocitos, histiocitos, células plasmáticas y neutrófilos, como se vio en nuestros dos casos 16.
En el linfoma de Hodgkin la presencia de población reactiva acompañante mediada por citocinas liberadas por las células de Reed Sternberg y posteriormente por las células reactivas, ha sido bien definida 21. En esta variante "rica en neutrófilos del LACG" es posible postular un hecho semejante al linfoma de Hodgkin, donde una reacción mediada por citocinas como la IL-9, G-CSF y el TCF-B (factor transformador del crecimiento beta), al interaccionar entre ellas y otras citocinas podría mediar el reclutamiento de neutrófilos 16. Por otro lado las citocinas ejercen una actividad moduladora del crecimiento y diferenciación, lo que podría correlacionarse con la amplia gama morfológica de este grupo de linfomas y que tal vez guarda relación con su conducta biológica 21.
En conclusión se estudiaron dos niños con "LACG rico en neutrófilos" positivo al CD-30 y EMA, con inmunofenotipo de células nulas en un caso y "T" en el otro caso; esta variante no había sido descrita en pacientes pediátricos. El paciente más joven informado tenía 24 años 15,16. Las implicaciones pronósticas de esta variante en este grupo de edad se desconocen.
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1. Stein H, Mason DY, Gerdes J, O'Connor N, Wainscoat J, Lennert K, et al. The expression of the Hodgkin's disease associated antigen Ki-1 in reactive and neoplastic lymphoid tissue: evidence that Reed-Sternberg cells and histiocytic malignancies are derived from activated lymphoid cells. Blood 1985;66:848-58
2. Chadburn A, Cesarman E, Jagirdar J, Subar M, Mir R, Knowles D. CD-30 (Ki-1) positive anaplastic large cell lymphomas in individuals infected with the human immunodeficiency virus. Cancer 1993;72:3078-9
3. Kaudewitz P, Stein H,Dallenbach F, Eckert F, Bieber K, Burg G, Braun-Falco O. Primary and secondary cutaneous Ki-1 + (CD-30) anaplastic large cell lymphomas. Morphologic, immunohistologic and clinical characteristics. Am J Pathol 1989;135:359-67
4. Chott A, Kaserer K, Augustin I. Ki-1 positive large cell lymphoma: a clinicopathologic study of 41 cases. Am J Surg Pathol 1990;14:439-48
5. Leoncini L, Del Vechio MT, Kraft R. Hodgkin's disease and CD-30 positive anaplastic large cell lymphomas, a continuous spectrum of malignant disorders. A quantitative morphometric and immunohistologic study. Am J Pathol 1990;137:1047-57
6. Nakamura S, Shiota M, Nakagawa A. Anaplastic large cell lymphoma: a distinct molecular pathology entity. A reappraisal with special reference to p80 NPM/ALK expression. Am J Surg Pathol 1997;21:1420-32
7. Lamant L, Meggetto F, Saati TA, Brugieres L, Bressac B, Delsol G, et al. High incidence of the t(2,5) (p23;q35) translocation in anaplastic large cell lymphoma and its lack of detection in Hodgkin's disease. Comparison of cytogenetic analysis, reverse transcriptase-polymerase chain reaction, and p80 immunostaining. Blood 1996;87:284-91
8. Benharroch D, Lamant L, Brugieres L, Morris SW, Mason DY, Delsol G, et al. ALK-positive lymphoma: a single disease with a broad spectrum of morphology. Blood 1998;91:2076-84
9. Puldford K, Lamant L, Morris SW, Butler LH, Delsol G, Manson DY, et al. Detection of anaplastic lymphoma kinase (ALK) and nucleolar protein nucleophosmina (NPM)-ALK proteins in normal and neoplasic cells with the monoclonal antibody ALK1. Blood 1997;89:1394-404
10. Kaneko Y, Frizzera G, Edamura S, Maseki N, Sakurai M, Komada Y, et al. A novel translocation t(2; 5) (p23; q35) in childhood phagocytic large T-cell lymphoma mimicking malignant histiocytosis. Blood 1989;73:806-13
11. Kinney MC, Collins RD, Greer JP, Whitlock JA, Sioutos N, Kadin ME. A small-cell predominant variant of primary Ki-1 (CD-30) + T-cell lymphoma. Am J Surg Pathol 1993;17:859-68
12. Chan JKC, Buchanan R, Fletcher CDM. Sarcomatoid variant of anaplastic large-cell Ki-1 lymphoma. Am J Surg Pathol 1990;14:983-8
13. Chan JKC, Ng CS, Hui PK, Leung TW, Lo ESF, Lau WH, McGuire LJ. Anaplastic large cell Ki-1 lymphoma: delineation of two morphological types. Histopathology 1989;15:11-34
14. Pileri S, Falini B, Delsol G. Lymphohistiocityc T-cell lymphoma anaplastic large cell lymphoma CD-30+/Ki-1+ with high content of reactive histiocytes. Histopathology 1990;16:383-91
15. Mann KP, may B, Kamino H, Borowitz MJ, Ratech H. Neutrophil-rich Ki-1 positive anaplastic large-cell malignant lymphoma. Am J Surg Pathol 1995;19:407-16
16. Mccluggage WG, Walsh MY, Bharucha H. Anaplastic large cell malignant lymphoma with extensive eosinophilic or neutrophilic infiltration. Histopathology 1998;32:110-5
17. Reiter A, Schrappe M, Tiemann M. Successful treatment strategy for Ki-1 anaplastic large-cell lymphoma of childhood: a prospective analysis of 62 patients enrolled in three consecutive Berlin-Frankfurt-Munster group studies. J Clin Oncol 1994;12:899-908
18. Akhtar M, Al Daye F, Siegrist K, Ezzat A. Neutrophil-rich Ki-1 positive anaplastic large cell lymphoma presenting as a testicular mass. Mod Pathol 1996;9:812-5
19. Nishihira H, Tanaka Y, Kiwasaga H, Sasaki Y, Fujimoto J. Ki-1 lymphoma producing G-CSF. Case report. Br J Haematol 1991;80:556-7
20. Snyderman R, Uhuig RJ. Chemoattractant stimulus-response coupling. En Gallin JI, et al Eds. Inflammation: Basic Principles and Clinical Correlates 2nd Ed. New York Raven Press 1992;pp421-41
21. Hsu SM, Waldron JW, Hsu PL, Hough AJ. Cytokines in malignant lymphomas: review and prospective evaluation. Hum Pathol 1993;24:1040-57

PIES DE FIGURAS
Fig. 1. Linfoma anaplásico de células grandes rico en neutrófilos. Obsérvese la presencia de células pleomórficas con nucléolos prominentes y citoplasma; abundantes neutrófilos.
Figs. 2 y 3. Linfoma anaplásico de células grandes rico en neutrófilos. La Fig. 2 corresponde al caso 1. Se observan agregados de neutrófilos a diferencia de la figura 3 que corresponde al caso 2, en donde los neutrófilos se encuentran dispersos.
Fig. 4. Linfoma anaplásico de células grandes rico en neutrófilos. Inmunomarcación para CD-30 (BerH2).

CUADRO 1
REACCIONES DE INMUNOHISTOQUÍMICA

CIRUGÍA ENDOSCÓPICA DE NARIZ Y SENOS PARANASALES EN NIÑOS. EXPERIENCIA EN EL INSTITUTO NACIONAL DE PEDIATRÍA

Dra. Liliana María Jaramillo Bernal *
Dr. Enrique Azuara Pliego **

* Otorrinolaringóloga Pediatra
** Jefe del Servicio de Otorrinolaringología. INP. Fundación Clínica Médica Sur

Correspondencia: Dra. Liliana Jaramillo Bernal. Instituto Nacional de Pediatría. Insurgentes Sur 3700 C. Col. Insurgentes Cuicuilco. México 04530 D.F.

RESUMEN
Objetivo. Describir edad, sexo, indicación quirúrgica, evolución, complicaciones y patologías asociadas de la cirugía endoscópica de nariz y senos paranasales en niños del Instituto Nacional de Pediatría.
Diseño. Estudio observacional, retrospectivo, longitudinal y descriptivo.
Material y métodos. Se revisaron 41 expedientes clínicos de pacientes sometidos a cirugía endoscópica funcional de nariz y senos paranasales en un período de seis meses, con seguimiento postoperatorio de tres meses.
Resultados. Hubo 22 niños y 19 niñas, con edades entre dos meses y 17 años. La principal indicación quirúrgica fue la sinusitis crónica resistente al tratamiento médico en 31 pacientes; poliposis rinosinusal en cinco; dacrioestenosis congénita en dos; pólipo antrocoanal en uno; atresia bilateral de coanas en uno y quiste congénito de vías lagrimales en uno. La evolución fue satisfactoria en 37 pacientes; hubo cuatro complicaciones: dos pacientes tuvieron sangrado; uno, sinequia septoturbinal y uno meningitis. Las principales patologías asociadas fueron padecimientos alérgicos en trece y fibrosis quística en cinco.
Palabras clave: Cirugía endoscópica, senos paranasales, sinusitis, poliposis, atresia de coanas.
Acta Pediatr Mex 1999;20:

ABSTRACT
Objective. To describe the age, sex, surgical indications, course, complications and associated pathologies in endoscopic sinus surgery in children of the Instituto Nacional de Pediatría.
Design. Observational, retrospective, descriptive and longitudinal.
Material and methods. 41 clinical files of patients who were subjected to endoscopic sinus surgery were studied; the follow-up was 3 months after surgery.
Results. There were 22 male and 19 female patients; age ranged from two months to 17 years; the main surgical indication was chronic sinusitis resistant to medical treatment in 31 patients; nasal polyposis in five; congenital dacriostenosis in two; antrochoanal polyp in one; bilateral choanal atresia in one patient and congenital cyst of lacrimal pathway in one. The course was satisfactory in 37 patients; there were four complications: two patients had epistaxis; one, synechiae and one meningitis. The associated pathologies were allergies in 13 patients and cystic fibrosis in five.
Key words: Endoscopic surgery, sinusitis, polyposis, choanal atresia, antral sinus.
INTRODUCCIÓN
La cirugía endoscópica funcional de nariz y senos paranasales fue dada a conocer en Europa por Messerklinger y Stammberger 1,2; posteriormente se difundió en Estados Unidos de Norteamérica por Kennedy 3. Hasta hace dos años no se practicaba cirugía funcional endoscópica de senos paranasales en el INP. De mayo de 1994 a noviembre de 1995 se han realizado 41 cirugías. Las indicaciones absolutas para la cirugía endoscópica son: 1) Sinusitis crónica con estenosis del complejo ostium-meatal resistente al tratamiento médico; 2) sinusitis hiperplásica crónica con poliposis nasal obstructiva; 3) sinusitis crónica con formación de mucocele principalmente frontoetmoidal, esfenoidal o maxilar; 4) sinusitis por hongos en pacientes diabéticos o inmunocomprometidos; 5) neoplasias sinusales; 6) celulitis orbitaria o abscesos que no respondieron al tratamiento médico. Las indicaciones relativas son: 1) Reparación de fístulas de líquido cefalorraquídeo; 2) mucoceles en el nicho nasofrontal o frontal; 3) descompresiones orbitarias con exoftalmos bilateral; 4) cefaleas provocadas por sinusitis 10,11; 5) abordaje de la vía lagrimal; 6) atresia de coanas 14.
La sinusitis es un proceso inflamatorio que afecta las mucosas que recubren las cavidades sinusales; suele asociarse a infección de vías respiratorias superiores y quizá sea secundaria a alergias respiratorias persistentes u otras alteraciones sistémicas o deformidades anatómicas.
El desarrollo de la nariz y de los senos paranasales se inicia alrededor de la tercera semana de gestación y continúa hasta la adolescencia cuando cesan la neumatización y el crecimiento óseo 4,5, aunque siguen ocurriendo otros cambios que finalizan hasta los 50 años, cuando termina la fusión de la lámina perpendicular del etmoides con el vómer.
La fisiopatolgía de la sinusitis se ha estudiado a fondo a partir de los últimos diez años. La tomografía computarizada ha permitido conocer mejor la anatomía sinusal y la etiología de la sinusitis. Durante la infancia las celdillas más comúnmente afectadas son las etmoidales y los senos maxilares. Los senos esfenoidales y frontales se desarrollan después; de ahí que la sinusitis en estas estructuras ocurra en edades más avanzadas. Una deformación anatómica o la presenica de un pólipo o un proceso inflamatorio pueden estrechar los orificios de drenaje de los senos e inhibir su función ciliar o alterar la anatomía de los espacios de transición obstaculizando la función del complejo ostium-meatal de los senos frontales, etmoidales y maxilares.
Entre los factores locales que predisponen a la sinusitis, la rinitis alérgica es uno de los más importantes; otros son el abuso de los descongestionantes locales (fenilefrina y oximetazolina), la hipertrofia adenoidea, las desviaciones septales, los pólipos nasales, los tumores, los cuerpos extraños, el barotrauma, la contaminación ambiental que causa inflamación crónica y las anormalidades dentales 5.
Es valioso el uso de radiografías simples de nariz y senos paranasales (Caldwell, Waters y lateral) para valorar la sinusitis; la volaración completa e integral de los senos paranasales debe realizarse con tomografía computarizada con cortes axiales y coronales y si es posible, cortes sagitales. La tomografía computarizada permite visualizar en forma tridimensional las celdillas etmoidales que se consideran la fuente principal de sinusitis; sin embargo, la historia clínica y la sintomatología rinosinusal aunadas a un estudio endoscópico, son básicas en la toma de decisiones quirúrgicas.
Las técnicas quirúrgicas endoscópicas tienen un alto grado de seguridad, lo que ha permitido que se apliquen a ciertos procedimientos rinosinusales propios de la infancia. Según la literatura médica y nuestra experiencia, existen diferencias substanciales entre el complejo rinosinusal del adulto y del niño.
En el adulto se pueden practicar procedimientos endoscópicos funcionales de nariz y senos paranasales con anestesia local 7,12. En los niños es indispensable la anestesia general en procedimientos quirúrgicos y en algunas exploraciones diagnósticas y curaciones postoperatorias, principalmente en los pequeños que no cooperan.
Gran parte de los procesos inflamatorios de nariz y senos paranasales se favorecen por trastornos sistémicos como alergias, fibrosis quística, síndrome de cilio inmóvil 8,9. La cirugía endoscópica se ha empleado en niños en quienes los tratamientos médicos han fallado. Según Wolf 13, la sinusitis crónica es difícil de diagnosticar en niños; sin embargo, gracias al avance de la tecnología y estudios tomográfico y endoscópico se puede llegar al diagnóstico con mayor facilidad.
Los niños con desarrollo incompleto de los senos paranasales y un sistema inmunológico deficiente, presentan verdaderos problemas en el tratamiento de la sinusitis crónica.
Las principales complicaciones de la cirugía endoscópica son: 1. Transoperatorias: hemorragia, fístula de líquido cefalorraquídeo, ceguera transitoria, hematoma orbitario y diplopia. 2. Postoperatorias: sinequias, meningitis, cierre de la antrostomía, lesión del conducto nasolagrimal y hematoma orbitario 12,15. La frecuencia de complicaciones de la cirugía endoscópica varía del 2 al 17% según diferentes autores 16,17.
MATERIAL Y MÉTODOS
Estudio observacional, retrospectivo, longitudinal y descriptivo 18. Se investigaron: edad, sexo, principales indicaciones quirúrgicas como sinusitis crónica, infecciosa, resistente al tratamiento médico o ambas, poliposis nasal, pólipo antrocoanal, atresia de coanas, dacriorinoestenosis, quiste de vía lagrimal; evolución postoperatoria con seguimiento postoperatorio de tres meses de acuerdo a la sintomatología al momento de las consultas; complicaciones como hemorragias, sinequias septoturbinal, meningitis; enfermedades asociadas como fibrosis quística, alergias, inmunodeficiencias. En todos los pacientes se hizo tomografía computarizada en cortes axiales y coronales, antes de la cirugía.
Se hizo análisis estadístico con el programa BMDP (Biomedical Computer Programs). Se establecieron frecuencias y porcentaje según las variables mencionadas y medidas de tendencia central.
RESULTADOS
Hubo 22 (53%) pacientes masculinos y 19 (47%) mujeres; las edades fluctuaron entre dos meses y 11 años: de 0 a tres años, cuatro pacientes (9.8%); de tres a seis años, ocho (19.5%); seis a nueve años, ocho (19.5%); nueve a doce años, siete pacientes (17.1%); 12 a 15 años, seis (14.6%); 15 a 18 años, ocho (19.5%) (Cuadro 1).
Las indicaciones quirúrgicas fueron: sinusitis crónica inflamatoria, infecciosa resistente al tratamiento médico o ambas, 31 pacientes (75%); poliposis rinosinusal, cinco (12%); dacrioestenosis congénita, dos (4,8%); pólió antrocoanal, uno (2.4%); quiste congénito de vías lagrimales, uno (2.4%). El caso de atresia de coanas había sido sometido a apertura de la placa atrésica en dos ocasiones (Cuadro 2).
La evolución postoperatoria fue satisfactoria en 37 pacientes (88%); sólo cuatro (12%) con sinusitis crónica infecciosa resistente al tratamiento médico o ambos, persisten con rinorrea purulenta. No hubo recidiva en los casos de poliposis rinosinusal. Los tres pacientes operados de vías lagrimales han evolucionado satisfactoriamente. El paciente con atresia de coanas evolucionó adecuadamente.
Hubo dos complicaciones mayores: meningitis en una paciente, tratada con antibióticos parenterales que cedió sin secuelas neurológicas; una hemorragia transoperatoria que requirió transfusión y taponamiento anterior y posterior; dos menores: sinequia septoturbinal del septum a cabeza del cornete inferior izquierdo en un paciente; ésta no produce alteraciones en el sistema de drenaje de los senos; uno con epistaxis, apareció siete días después de la cirugía; se trató con taponamiento nasal durante cinco días.
Las principales enfermedades asociadas fueron: alérgicas en 13 pacientes (35%); fibrosis quística en cinco (13%); inmunosupresión por trasplante renal en uno (2.4%).
DISCUSIÓN Y CONCLUSIONES
La cirugía endoscópica funcional de nariz y senos paranasales se ha empleado en niños en quienes los tratamientos médicos han fallado. En la población estudiada la principal indicación fue la sinusitis crónica inflamatoria, infecciosa resistente al tratamiento médico o ambas (31 casos), lo que coincide con lo descrito por otros autores 10,11.
Los elementos necesarios para el buen funcionamiento de los senos paranasales son los complejos ostium-meatales permeables. Diversos factores pueden provocar obstrucción de los orificios de drenaje: mecánicos que pueden deberse a tumores nasales, pólipos, sinequias o desviaciones obstructivas del septum nasal. En diez pacientes (24%) éste fue el motivo de la intervención; el más frecuente fue la poliposis rinosinusal en cinco (12%).
Los niños tratados con cirugía endoscópica funcional tienen mejoría significativa en más de 88% de los casos 6. En nuestra experiencia se logró la mejoría en 85% de los casos, con recurrencia de rinorrea purulenta sólo en 12%.
La frecuencia de complicaciones varía de 2 a 17% en los informes de otros autores 16,17; nuestro porcentaje fue de 9.
Para evitar las complicaciones el cirujano debe tener un conocimiento adecuado de la anatomía, suficiente experiencia y destreza para realizar la cirugía sinusal funcional endoscópica.

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1. Messerklinger W. Endoscopy of the Nose. Urban & Schwarzengurg Baltimore 1978;pp
2. Stammberger H. Endoscopic endonasal sinus surgery. Concepts in treatment of recurring rhinosinusitis. Anatomic and pathophysiologic considerations. Otolaryngol Head Neck Surg 1986;94:143
3. Kennedy DW, Sinreich SJ, Rosenbaum AE, et al. Functional endoscopic sinus surgery. Theory and diagnostic evaluation. Arch Otoralyngol 1985;111:575
4. Bluestone CH. Pediatric Otolaryngology. 2nd Ed. Saunders Co. New York 1990;pp
5. Aron J, Rontal M, Zinreich J. Embriology and anatomy of the paranasal sinuses. En Pediatric Otolaryngology Bluestone CH, Stool S, Kenna M. Thiro Ed. WB Saunders Co. Philadelphia 1996;pp719-34
6. Chow JM, Mahmood F. Valoración radiográfica preoperatoria para cirugía endoscópica de senos paranasales. Otolaryngol Clin North Am 1989;
7. Betancourt SM, Rosengaus LF, Arrieta GJ. Comparación de resultados con cirugía endoscópica, cirugía convencional y cirugía microscópica en el tratamiento de la sinusitis maxilar. An ORL Mex 1993;38:14
8. Gross CW, Lazar RH, Michael J. Cirugía endoscópica funcional endonasal en pacientes pediátricos. Otolaryngol Clin North Am 1989;4:
9. Kennedy W. Prognostic factors, outcomes and staging in ethmoid sinus surgery. Laryngoscope 1992;102:12
10. Yorvis RT, Lazar RH. Criteria for success in pediatric functional endonasal sinus surgery. Laryngoscope 1996;106:869-73
11. Rice D. Endoscopic sinus surgery. Otolaryngol Head Neck Surg 1994;111:100-11
12. Stankiewicz JA. Pediatric endoscopic nasal and sinus surgery. Otolaryngol Head Neck Surg 1995;113:204-10
13. Wolf G, Greistorfer K, Jeheles JA. The endoscopic endonasal surgical technique in the treatment of chronic recurring sinusitis in children. Rhinology 1995;33:97-103
14. Poole MD. Pediatric endoscopic sinus surgery. Ear Nose Throat 1994;73:221-7
15. Stankiewicz JA. Complicaciones de la cirugía endoscópica de senos paranasales. Otolaryngol Clin North Am 1989;2:715-24
16. Freedman HM, Kern EB. Complications of intranasal ethmoidectomy. A review of 1000 consecutive operations. Laryngoscope 1979;89:421-8
17. Stankiewicz JA. Blindness and intranasal endoscopic ethmoidectomy. Prevention and management. Otolaryngol Head Neck Surg 1986;94:143
18. Sosa C, Pablos J, Santos D. Guía para elaborar el protocolo de investigación. Parte 2. Acta Pediatr Mex 1994;15:139-45

CUADRO 1
GRUPOS DE EDAD

CUADRO 2
INDICACIONES QUIRÚRGICAS

LIPOBLASTOMA EN LA INFANCIA. CORRELACIÓN CLÍNICO PATOLÓGICA EN 16 CASOS

Dr. José Antonio Gutiérrez Ureña *
Dr. José Manuel Ruano Aguilar *
Dra. Beatríz de León Bojorge **
Dr. Carlos Alberto Calderón Elvir *
Dr. Eduardo Vásquez Gutiérrez *
Dr. Juan Carlos Duarte Valencia *
Dr. Guillermo Hernández Peredo-Rezk ***

* Cirujano Oncólogo Pediatra. Instituto Nacional de Pediatría
** Patólogo Pediatra. INP
*** Cirujano Pediatra. INP

Correspondencia: Dr. José Antonio Gutiérrez Ureña. Instituto Nacional de Pediatría. Insurgentes Sur 3700 C. Col. Insurgentes Cuicuilco México 04530 D.F.

RESUMEN
Introducción. El lipoblastoma es una neoplasia rara que contiene tejido adiposo embrionario; se presenta con mayor frecuencia en la infancia. Se localiza de preferencia en tejidos blandos de las extremidades. El diagnóstico diferencial es con lipoma y liposarcoma mixoide.
El objetivo de este trabajo es conocer los aspectos clínicos, radiológicos, histopatológicos para su detección y tratamiento tempranos.
Material y métodos. Se revisaron los expedientes clínicos de los pacientes con diagnóstico histopatológico de lipoblastoma atendidos en el Instituto Nacional de Pediatría en un período de 29 años y medio Las variables estudiadas fueron: edad, sexo, manifestaciones clínicas, tamaño y localización del tumor, estudios radiológicos, procedimiento quirúrgico y estado actual.
Resultados. Se atendieron 16 pacientes, 14 (87.5%) con la forma localizada y dos (12.5%) con forma difusa; no hubo predominio de sexo. La edad promedio fue de 50 meses con una media de 32.5 ± 3.5, 69% fueron menores de 38 meses. La principal manifestación clínica fue aumento de volumen en 16 pacientes (100%); en nueve casos (56.25%) se localizó en cabeza y cuello, en tres casos en extremidades; los cuatro restantes en otros sitios anatómicos.
Las radiografías simples mostraron imágenes radiopacas en el tejido afectado; el ultrasonido mostró imágenes con ecos mixtos y la tomografía, imágenes hipodensas. Se realizó resección quirúrgica completa en 13 pacientes (81.25%) y parcial en dos (12.5%); en otro caso se realizó biopsia por aspiración con aguja fina (BAAF) y su tratamiento fue conservador.
Conclusión. El lipoblastoma es una neoplasia benigna que en algunos casos, por el sitio de presentación, tiene comportamiento agresivo; 69% fueron menores de tres años y medio. Rara vez se presenta después de la primera década de la vida. Es importante identificarlo con imágenes radiológicas. El tratamiento debe ser la excisión quirúrgica completa.
Palabras clave: Lipoblastoma, lipoblastomatosis, neoplasia benigna, tejido adiposo embrionario, liposarcoma mixoide.

Acta Pediatr Mex 2000;21:

ABSTRACT
Introduction. Lipoblastoma is rare neoplasm which contains embryonic adipose tissue. It is more frequently seen in infants, preferably in the extremities. It should be distinguished from lipomas and myxoid liposarcomas.
The purpose of this paper is to analyze the clinical, radiological and therapeutic aspects for its early diagnosis and treatment.
Material and Methods. The clinical charts of patients with the histopathologic diagnosis of lipoblastoma were reviewed in the Department of Oncology of the Instituto Nacional de Pediatría from August 1st, 1990 to July 31st, 1998. The following variables were studied: age at the time of diagnosis, sex, clinical manifestations, size and location of the tumor, radiologic studies, type of surgical treatment and present condition.
Results. There were nine patients (88.8%) who had the localized type of tumor; one (11.1%) had the diffuse form. The female/male ratio was 1.25:1. Average age was 53 months; 66% of the patients were under 38 months of age. The consistent clinical presentation was an area of increased volume: in the head and the neck in four patients; in the extremities in two patients and in other locations in the remaining three.
X rays showed radiopaque images in the involved tissue; ultrasound showed mixed echo images and tomography showed hypodense images. A complete surgical resection was done in eight patients and a partial resection in one patient who had a recurrency.
Conclusion. While lipoblastoma is a generally benign neoplasm, it may turn malignant in some cases. One third of our patients were under the age of three and a half years. This neoplasm is rarely seen after the first decade of life. It is important to identify it with radiological studies. It should be treated with complete surgical resection.
Key words: Lipoblastoma, liboplastomatosis, benign neoplasm, embryonic adipose tissue, lipome, myxoid liposarcoma.
INTRODUCCIÓN
El lipoblastoma es un tumor que se origina del tejido adiposo embrionario; es poco común en la infancia 1-4. En 1926 Jaffe acuñó el término de lipoblastoma 1; posteriormente Vellios y Báez en 1958 emplearon el término lipoblastomatosis para describir una neoplasia que contenía tejido adiposo embrionario con infiltración difusa 5. Chung y Enzinger en 1973 publicaron 35 casos y reconocieron la forma circunscrita del tumor denominándolo lipoblastoma benigno 1-4. Zárate y cols. describieron el primer caso de lipoblastoma localizado en el mediastino de un niño mexicano 6.
Desde el punto de vista histopatológico el tumor presenta una imagen con tejido adiposo en diferentes estadios de maduración, con células mesenquimatosas fusiformes o estelares, lipoblastos multi o univacuolados y adipocitos maduros. Generalmente presenta un patrón lobulado con una imagen de maduración centrípeta, es decir, con células mixoides y estelares inmaduras en la periferia y adipocitos maduros centrales 7.
El tratamiento del lipoblastoma es fundamentalmente quirúrgico; en pacientes adolescentes es importante diferenciarlo del lipoma y el liposarcoma mixoide. El objeto de este estudio es conocer las características clínicas, radiológicas, histopatológicas del lipoblastoma y su tratamiento quirúrgico.
MATERIAL Y MÉTODOS
Se revisaron los expedientes clínicos de pacientes con diagnóstico histopatológico de lipoblastoma atendidos en los Departamentos de Cirugía Oncológica y Patología del Instituto Nacional de Pediatría de diciembre de 1970 a junio del 2000.
Se registraron edad en meses al momento del diagnóstico, sexo, síntomas principales, tamaño y localización del tumor; se revisaron radiografía simple, ultrasonido (USG) y tomografía computada (TC) de acuerdo a su localización. Se revisó el gammagrama tiroideo en dos casos. Se registró el tipo de procedimiento quirúrgico, las complicaciones preoperatorias y postoperatorias, estudio histopatológico y su estado actual.
Inicialmente se presentaron las características clínicas y radiológicas mediante medias y desviaciones estándar para variables numéricas y en número de pacientes y porcentajes en las categorías.
RESULTADOS
Se atendieron 16 pacientes con diagnóstico histopatológico de lipoblastoma. En 14 (87.5%) el lipoblastoma era localizado y en dos (12.5%) era difuso. Hubo ocho niños y ocho niñas; la edad la momento del diagnóstico varió entre nueve y 156 meses (promedio de 50 meses y media de 32.5 ± 3.5). La edad al momento del diagnóstico, el sexo, las manifestaciones clínicas, la localización y el tipo de resección quirúrgica se presentan en el cuadro 1.
La principal manifestación clínica fue aumento de volumen en el área afectada (16 pacientes), el tumor fue de consistencia blanda en 12 pacientes e indoloro en 13. El tamaño del lipoblastoma varió de 2 x 1.5 x 0.8 cm a 30 x 20 x 15 cm; en seis fue mayor de 10 cm, en tres casos entre 5 y 10 cm y en cuatro menor de 5 cm.
Las principales localizaciones fueron la cabeza y el cuello en nueve casos (56.25%) dos de los cuales se extendían desde la región cervical hasta el mediastino; en extremidades, tres casos; dos en retroperitoneo y dos en tronco (12.5%) (Fig. 1).
Ejemplos clínicos y radiológicos se describen en las figuras 2, 3 y 4.
El lado izquierdo se afectó en diez casos; el derecho en tres y la línea media, en tres; uno en retroperitoneo y dos en cuello que se diagnosticaron preoperatoriamente como quiste tirogloso y neoplasia maligna tiroidea.
Las radiografías simples mostraron imágenes radiopacas del tejido afectado. El ultrasonido mostró imágenes con ecos mixtos. La tomografía computada mostró lesiones hipodensas con límites entre -20 y -97 unidades Hounsfield (Cuadro 2).
La resección quirúrgica completa con márgenes libres de enfermedad se hizo en 13 casos (81.25%); la resección parcial en dos (12.5%); no hubo morbilidad. En un caso se tomó BAAF con fines diagnósticos; su tratamiento ha sido solamente vigilancia, ya que el tumor se encuentra en la región facial a nivel de mejilla, sin crecimiento progresivo o deformación.
El estudio microscópico de las piezas quirúrgicas mostró en todos los casos con tejido amarillo intenso, lobulado, encapsulado, de consistencia blanda. En el estudio microscópico se encontró un patrón lobulado con delicadas bandas de tejido conectivo y una mezcla de células estelares mixoides predominantemente en la periferia; con células milti o univacuoladas centrales sin atipias, mitosis ni pleomorfismos (Fig. 5). Tampoco se encontraron vasos aumentados en número y con patrón arborescente, como se observan en liposarcomas bien diferenciados.
El mayor seguimiento fue de 87 meses, promedio de 23.8 meses; el paciente con tumor cervicomediastinal tuvo recidiva de la enfermedad a los 57 meses.
Actualmente 13 casos (81.25%) viven sin actividad tumoral; dos con actividad tumoral (el paciente con tumor cervicomediastinal con resección parcial y el caso de la lesión en mejilla izquierda); un paciente con ganglioneuroblastoma desarrolló durante su vigilancia, un lipoblastoma en hemitórax izquierdo, fue resecado en su totalidad; no presentó recidiva; sin embargo, falleció a consecuencia de su neoplasia primaria.
DISCUSIÓN
El lipoblastoma es una neoplasia benigna cuyo origen depende del tejido adiposo embrionario. Es un tumor infrecuente que generalmente ocurre en la primera década de la vida.
Se han descrito dos formas clínico patológicas: la forma circunscrita y la difusa. La más común es la circunscrita, localizada en tejidos blandos superficiales. La forma difusa se denomina también lipoblastomatosis y se origina en tejidos blandos profundos; cursa con un patrón infiltrativo con tendencia a recurrir 2-9.
Kransdorf informó 114 pacientes con lipoblastoma que representan 0.6% en un análisis de 38,484 pacientes con tumores benignos de tejidos blandos 10. La fisiopatogenia se basa en el concepto de que es un blastoma de tejidos blandos, como un reservorio celular de grasa blanca embrionaria con capacidad de diferenciación 8. Desde el punto de vista citogenético, en varios casos se han descrito rearreglos en el cromosoma 8 (8 p ter® q 13::q24.1®qter) 7,17.
El lipoblastoma usualmente no se diagnostica después de la primera década de la vida; 90% de los casos ocurre antes de los 36 meses de edad y 40% antes de los 12 meses. En nuestro informe, 69% ocurrió antes de los 38 meses de edad y sólo 18.75% antes de los 12 meses. Hubo tres casos cuyas manifestaciones se presentaron en la adolescencia. Predomina en el sexo masculino, lo que contrasta con el presente estudio en el que no hubo predominio de sexo 2,3,6,8.
En este estudio la localización en las extremidades fue del 18.75% que contrasta con lo informado en la literatura, que es de 60 a 70%; mientras que la localización en la cabeza y el cuello predominó en poco más de la mitad de los pacientes que incluyeron dos cuya extensión abarcó la región cervical y el mediastino; de los casos restantes, dos se presentaron en tronco y dos en retroperitoneo.
En pocos casos el diagnóstico preoperatorio no fue lipoblastoma, sino que se pensó en otra neoplasia como teratoma retroperitoneal (caso 1); carcinoma papilar del tiroides (caso 2); quiste tirogloso (caso 8) e incluso lipomas cuando el tumor se presentó en las extremidades. Es importante realizar la diferenciación clínica e histopatológica con el lipoma y liposarcoma mixoide (Cuadro 3); la edad del paciente es esencial para la distinción, ya que estos últimos se presentan entre la tercera y sexta décadas de la vida, con casos descritos en adolescentes, con diferencias histológicas consistentes en atipia celular, vasos ramificados con maduración centrífuga e hipercromasia en el caso de liposarcoma mixoide y ausencia de lipoblastos en el lipoma 9-12. Otras entidades con las que hay que hacer diagnóstico diferencial son angiolipoma, fibrolipoma, hibernoma y hamartomas mixoides del mesenterio.
Los elementos auxiliares en el diagnóstico de lipoblastoma son la radiografía simple en la que se observan imágenes radiopacas de la masa en tejidos blandos y a veces, reacción perióstica moderada 11.12.16. En el ultrasonido se ven imágenes hiperecóicas con halos hipoecóicos altamente sugerentes de lipoblastoma como ha sido informado por Fisher y cols. 11,12,16. En este estudio se identificaron estas imágenes en cuatro pacientes (Fig. 4). La tomografía computada es de gran utilidad; de acuerdo a las unidades Hounsfield, el estudio sugiere la presencia de tejido adiposo y enmarca los límites del tumor para su resección 12. La resección quirúrgica completa es curativa; las recaídas se presentan en pacientes con resecciones parciales.
La literatura médica mundial describe hasta 14% de recaídas; en este estudio el porcentaje fue de 6.25 en la forma difusa de la enfermedad con resección parcial del tumor 10.
CONCLUSIÓN
El lipoblastoma es una neoplasia benigna que en algunos casos tiene comportamiento agresivo por la capacidad de infiltrar estructuras vecinas. Cerca del 70% de los casos son menores de tres años y medio; rara vez se presenta después de la primera década de la vida. En nuestro medio el sitio anatómico más común es la cabeza y el cuello. Los hallazgos clínicos así como las imágenes ultrasonográficas y de tomografía computada son muy útiles para el diagnóstico preoperatorio. Desde el punto de vista histopatológico es importante diferenciarlo del lipoma y de neoplasias malignas como el liposarcoma mixoide. El tratamiento es la excisión quirúrgica completa; de no ser así, hay un alto índice de recurrencia.

PIES DE FIGURAS

Fig. 1. Localización más frecuente de lipoblastoma (Gráfica)

Fig. 2. Imágenes tomográficas de lipoblastoma retroperitoneal en un lactante.

Fig. 3. Preescolar con lipoblastoma en la línea media del cuello.

Fig. 4. Imágenes ecosonográficas con áreas hiperecóicas con halos hipoecóicos.

Fig. 5. Fotografía microscópica que muestra la imagen característica del lipoblastoma con nódulos que en la periferia tienen lipoblastos de aspecto mixoide y maduración centrípeta de adipositos maduros (hematoxilina y eosina)

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1. Jaffe RH. Recurrent lipomatous tumors of the groin: Liposarcoma and lipoma pseudomyxomatoides. AMA Arch Pathol 1926;1:381-7
2. Chung EB, Enzinger FM. Benign lipoblastomatosis: an analysis of 35 cases. Cancer 1973;32:482-91
3. Collins MH, Chatten J. Lipoblastoma/lipoblastomatosis: a clinicopathologic study of 25 tumors. Am J Surg Pathol 1997;21:1131-7
4. Greco MA, García RL, Vuletin JC. Benign lipoblastomatosis, ultraestructural and histogenesis. Cancer 1980;45:511-5
5. Vellios F, Baez J, Shumacker HB. Lipoblastomatosis: A tumor of fetal fat different from hibernoma. Am J Pathol 1958;34:1149-59
6. Zárate M, Rodríguez C, González R, Barbosa A. Lipoblastoma de mediastino en un paciente de 14 años de edad. Bol Med Hosp Infant Mex 1991;48:185-7
7. Fletcher JA, Kozakewich HP, Schoenberg ML, Morton CC. Cytogenetic findings in pediatric adipose tumors: Consistent rearrangement of chromosome 8 in lipoblastoma. Genes, Chromosomes & Cancer 1993;6:24-9
8. Gibbs MK, Scule EH, Hayles AB, Telander RL. Lipoblastomatosis: a tumor of children. Pediatrics 1977;60:235-8
9. Coffin CM. Lipoblastoma: an embryonal tumor of soft tissue related to organogenesis. Sem Diag Pathol 1994;11:98-103
10. Kransdorf MJ. Benign soft tissue tumors in a large referal population: distriburion of specific diagnoses by age, sex and location. AJR 1995;164:395-402
11. Prando A, Wallace S, Marins JLC, Pereira RM, de Olivieira ER, Alvarenga M. Sonographic features of benign intraperitoneal lipomatous tumors in children. Report of 4 cases. Pediatr Radiol 1990;20:564-71
12. Fischer MJ, Fletcher BD, Dahms BB, Haller JO, Friedman AP. Abdominal lipoblastomatosis: radiographic, echographic and computed tomographic findings. Radiology 1981;138:593-6
13. Whyte AM, Powell N. Case report: Mediastinal lipoblastoma of infancy. Clinical Radiology 1990;42:205-6
14. Mentzel T, Calonje E, Fletcher CDM. Lipoblastoma and lipoblastomatosis: a clinicopathological study of 14 cases. Histopathology 1993;23:527-33
15. Federici S, Coughi D, Sciutti R. Benign mediastinal lipoblastoma in a 14-months-old infant. Pediatr Radiol 1992;22:150-1
16. Cowling MG, Holmes SJK, Adam AJ. Benign chest wall lipoblastoma of infancy producing underlying bone enlargement. Pediatr Radiol 1995;25:54-5
17. Miller GG, Yanchar NL, Magee JF, Blair GK. Tumor kariotype differentiates lipoblastoma from liposarcoma. J Pediatr Surg 1997;32:1771-2

MARCAPASOS EN NIÑOS. FACTORES DE RIESGO DE SUS COMPLICACIONES

Dr. Alfredo Bobadilla Aguirre *
Dra. Velia Ilka Serna Sánchez **
Dr. Pedro Gutiérrez Castrellón ***

* Adscrito al Servicio de Cardiología Pediátrica. INP
** Residente del Servicio de Cardiología Pediátrica
*** Jefe del Departamento de Metodología de la Investigación

Correspondencia: Dr. Alfredo Bobadilla Aguirre. Instituto Nacional de Pediatría. Insurgentes Sur 3700 C. Col. Insurgentes Cuicuilco. México D.F. 04530

RESUMEN
Se evaluó la experiencia clínica del Servicio de Cardiología del INP con marcapasos implantados de enero de 1977 a noviembre de 1997 en niños con relación a las complicaciones y los factores de riesgo involucrados a que dan lugar. Se hizo un estudio observacional, retrospectivo, longitudinal, de casos y testigos; se revisaron los expedientes clínicos de 20 pacientes con bloqueo auriculo-ventricular completo congénito o adquirido que requirieron la colocación de marcapasos definitivo.

Acta Pediatr Mex 2000;21:

ABSTRACT
The clinical experience of the Department of Cardiology at the Instituto Nacional de Pediatría concerning the implantation of pacemakers in children is presented. The study covered a ten year period, January 1977 to November 1997 with 20 patients. It was focused on the complications and the risks they pose. The patients included children with congenital or acquired complete atrioventricular block; all of them had a pacemaker implanted.
Key words: Complete AV block, pacemakers, congenital, complications.

INTRODUCCIÓN
El bloqueo auriculo-ventricular completo congénito se presenta en uno de cada 100,000 nacidos vivos registrados 1 y en aproximadamente una de cada 200 cardiopatías congénitas 2. Rowe y cols. hallaron 6% de bloqueos de origen congénito en la población general de niños; Moreau y cols. estiman que ocurrió en 7% de sus observaciones. Las causas más frecuentes de bloqueo cardiaco congénito son los defectos cardiacos anatómicos 3: la inversión ventricular y los defectos del canal auriculoventricular; la exposición fetal a anticuerpos maternos en las enfermedades del tejido conjuntivo, sobre todo el lupus eritematoso sistémico 4 y el bloqueo congénito idiopático.
Es frecuente diagnosticarlo in útero, cuando se detecta un latido fetal lento durante la exploración obstétrica. Se confirma con un electrocardiograma fetal y un ecocardiograma en modo M que permita observar el movimiento de la pared auricular y ventricular. El bloqueo se diagnostica con facilidad si el movimiento auricular, más rápido, está completamente disociado de la contracción ventricular, lenta. Si existe bloqueo en ausencia de defectos estructurales, se debe determinar el título de anticuerpos antinucleares maternos. Hasta el 60% de madres tienen evidencia clínica, serológica o las dos de enfermedad del tejido conjuntivo 5.
El bloqueo cardiaco congénito suele tolerarse bien in utero, pero se han descrito casos de hidropesía y de muerte fetal. El tratamiento de estos casos es difícil porque no se han perfeccionado las técnicas de estimulación in útero. La única conducta en un lactante hidrópico es el parto rápido, seguido de estimulación inmediata, pero esta acción se limita por inmadurez pulmonar fetal.
En muchos casos el feto se adapta a la frecuencia cardiaca lenta y llega a término sin dificultad. El parto debe tener lugar en un centro con equipo de cardiología pediátrica porque puede ocurrir una descompensación extrauterina súbita, aun cuando el feto haya estado bien in utero. La colocación de un marcapaso lo estabilizará rápidamente.
Aunque el pronóstico a corto plazo en la mayoría de los casos de bloqueo AV congénito suele ser bueno, a largo plazo es reservado. Muchos requieren un marcapaso definitivo. En una revisión de 30 años en pacientes con anatomía cardiaca normal y bloqueo AV congénito el 32% de los enfermos sin marcapasos presentaron síntomas y el 5% tuvo un paro cardiaco súbito 6. En una revisión internacional 7 la muerte temprana ocurrió en 8% de pacientes con corazón anatómicamente normal y 28% en los que tenían defectos estructurales.
Los enfermos sintomáticos deben tratarse como urgencias antes que presenten síntomas.
Numerosos estudios refieren los posibles factores de riesgo para un mal resultado; se identificaron: a) frecuencia ventricular en reposo inferior a 55/min en los recién nacidos 3; b) frecuencia ventricular en reposo por debajo de 50/min en pacientes mayores 8; c) intervalo Q-T prolongado 9; d) ritmo de escape con QRS ancho 10; e) ectopia ventricular 11 y f) cardiomegalia avanzada con o sin disfunción ventricular 6.
No se sabe qué factor es el mejor indicador de la necesidad de colocación profiláctica de un marcapaso, pero dado el bajo riesgo y la alta fiabilidad de la moderna tecnología de los marcapasos, el umbral para recomendar la intervención debe ser bajo. Si no existe alguno de los factores anteriores, parece razonable seguir al paciente en forma conservadora, sobre todo al niño muy joven, cuyo pequeño tamaño podría ser un inconveniente para implantar un marcapaso.
La causa más frecuente del bloqueo auriculo-ventricular adquirido en niños es la lesión de los tejidos de conducción durante la cirugía cardiaca o el cateterismo. En un tercio de los casos, el bloqueo auriculo-ventricular traumático es transitorio y sólo requiere estimulación temporal hasta que reaparezca la conducción normal. Si al cabo de seis a diez días no se observa mejoría, la recuperación espontánea es improbable.
El pronóstico del bloqueo AV completo traumático es malo, a menos que se implante un marcapaso permanente. En niños con bloqueo postoperatorio la mortalidad era del 50 al 60% 12 antes que hubiera disponibilidad de marcapasos. Actualmente, no parece que haya ese peligro en el bloqueo AV de origen quirúrgico.
El bloqueo AV completo en niños puede deberse a procesos inflamatorios (endocarditis); a trastornos neuromusculares (miopatías), a enfermedades infecciosas (enfermedad de Chagas, de Lyme, difteria); a tumores cardiacos y a algunos fármacos antiarrítmicos 13. Si el bloqueo no se puede corregir tratando la causa subyacente, es aconsejable implantar un marcapaso.
Se han realizado importantes progresos para tratar el bloqueo AV completo desde la colocación experimental de marcapasos por Callaghan y Bigelow en 1951 14 y la primera aplicación clínica por Zoll en 1952 15. A partir de entonces se han hecho numerosas innovaciones de los marcapasos implantables por Glenn, Chardack, Zoll y Kantrowitz 16. La implantación de un marcapaso cardiaco es el tratamiento de elección en adultos con bloqueo AV completo. La experiencia en niños es limitada por la relativa infrecuencia de esta patología. El empleo de marcapasos permanentes en niños se inició a mediados de los años 60 17. Se emplearon poco en los años 70. Cuando se fabricó un pequeño generador de pulso con mayor duración de la batería, la implantación de los marcapasos en niños se hizo más frecuente.
Han surgido varias dificultades con la aplicación de marcapasos en niños, como el riesgo de infecciones y problemas relacionados con los electrodos de estimulación.
El marcapaso del futuro se diseña con nuevos sensores de presión diastólica final del ventrículo izquierdo, de volumen residual ventricular, de tensión de la pared ventricular y del pH intraarterial. El problema de la energía de los marcapasos se ha intentado resolver con materiales radioactivos; sin embargo, no se han probado por el riesgo de dispersión de la radioactividad en caso de accidente.
En el Instituto Nacional de Pediatría el primer marcapaso permanente se colocó en 1977; hasta 1987 se colocaron únicamente los modelos VVI* (unicameral). El primer marcapaso de doble cámara se colocó en 1988.
OBJETIVOS
Objetivo primario. Conocer los factores de riesgo para la aparición de complicaciones causadas por la colocación de un marcapaso definitivo como método terapéutico en el tratamiento de niños con bloqueo AV completo congénito o adquirido.
Objetivos secundarios. 1. Señalar el número de niños con bloqueo AV que requirieron un marcapaso definitivo. 2. Conocer la vía de abordaje y sitio receptor del marcapaso que presentó menos complicaciones. 3. Determinar las indicaciones para el empleo de marcapaso definitivo como tratamiento del bloqueo AV completo en niños.
Hipótesis. El uso de marcapaso epicárdico, su implante torácico, estimulación unicameral, cardiopatías estructurales asociadas y estado nutricional del paciente, son factores de riesgo clínica y estadísticamente significativos para el desarrollo de complicaciones.
MATERIAL Y MÉTODOS
Estudio observacional, comparativo, transversal, retrolectivo de casos. Se estudiaron pacientes con bloqueo AV completo congénito o adquirido de enero de 1977 a diciembre de 1997 y que requirieron colocación de marcapaso.
Se excluyeron pacientes con marcapaso definitivo cuyo expediente clínico fuera incompleto. Se tabularon: sexo, edad en la fecha de colocación del marcapaso, peso y talla; curva porcentilar; tipo de marcapaso; complicaciones secundarias al empleo de marcapasos; tratamiento médico, quirúrgico o ambos, de las complicaciones debidas a la presencia del marcapaso; tiempo de observación en años y meses bajo control médico en el Servicio de Cardiología Pediátrica del Instituto Nacional de Pediatría.
* V = ventrículo del que se recibe el estímulo; V = ventrículo estimulado; I = inhibición del marcapaso al detectar contracciones espontáneas del ventrículo.
RESULTADOS
Hubo 20 pacientes con marcapaso definitivo; sólo se incluyeron 11, cinco niñas y seis niños que cumplieron con los criterios de inclusión, con edad promedio al diagnóstico de 25 meses (límites, cuatro a 126 meses); la edad media de implantación del marcapaso fue 38 meses (límites, 10 a 132 meses); el peso al momento de implantación del marcapaso fue una media de 12, 300 kg (límite de 4,100 a 26,000 kg); la talla promedio fue de 89 cm (límites, 57 a 124 cm); tres pacientes tuvieron bloqueo AV congénito y ocho adquirido.
La indicación para implantar un marcapaso definitivo fue síncope en un 18.2%, bajo gasto en 54.5% y bradicardia asintomática en 27.3%. La implantación del marcapaso fue transvenosa en dos casos y transtorácica en nueve. El tipo de electrodos fue epicárdico en nueve pacientes y endocárdico en dos. El tipo de estimulación del marcapaso fue VVI en cinco pacientes y DDD* (bicameral) en seis. La fuente de poder se colocó por vía transtorácica en un paciente y abdominal en diez.
Hubo complicaciones en siete casos, tres en forma temprana y cuatro tardíamente. Las complicaciones fueron: hemorragia en el área quirúrgica en un paciente; infección sistémica en dos; disfunción de los cables del marcapaso en cuatro.
Las anomalías cardiacas asociadas a bloqueo AV fueron defecto septal ventricular en seis casos; tetralogía de Fallot en un caso; comunicación interauricular en un caso; transposición corregida de las grandes arterias en un caso; ocho pacientes tuvieron el antecedente de corrección quirúrgica del defecto.
DISCUSIÓN
Los primeros marcapasos implantados cumplían con el objetivo único de estimular al corazón a una frecuencia predeterminada, que habitualmente no se podrá modificar; no era posible tomar en cuenta las condiciones hemodinámicas del paciente, su edad ni su tipo de actividad física.

* D = dos cámaras de las que se recibe el estímulo: aurícula y ventrículo; D = dos cámaras estimuladas: aurícula y ventrículo; D = dos cámaras que se inhiben con la actividad de aurícula y ventrículo.
Los marcapasos actuales más avanzados funcionan a la demanda del paciente pues se conectan a la aurícula derecha en la cercanía del nodo sinoatrial y con esto su función es "fisiológica", siempre en respuesta a la demanda del paciente.
No existe en nuestra institución un informe formal con una metodología adecuada que permita conocer la experiencia sobre las complicaciones de los marcapasos implantados.
Los resultados de este estudio muestran que en la mayoría de los niños con bloqueo AV completo congénito o adquirido se puede implantar un marcapaso definitivo como medida terapéutica, ya que las indicaciones para su colocación están bien establecidas 16; por el contrario, no está bien establecido el criterio para casos asintomáticos con cardiopatías estructurales.
El bloqueo AV congénito es de mal pronóstico cuando se asocia a: malformaciones cardiacas, tendencia familiar, síncope, complejo QRS con duración mayor de 0.12 seg, frecuencia cardiaca en reposo menor de 50/min, insuficiencia cardiaca o arritmias ventriculares durante una prueba de esfuerzo máximo. En estas condiciones se recomienda implantar un marcapaso definitivo.
En muchas publicaciones se afirma que la principal indicación para implantar un marcapaso definitivo es el bloqueo AV causado por una intervención quirúrgica para corregir una cardiopatía congénita; así fue en nuestro estudio: en la mayoría de nuestros pacientes hubo el antecedente de cirugía cardiaca.
La indicación en nuestro estudio se basó en la presencia de bajo gasto cardiaco tal vez debido a la intervención quirúrgica realizarla en la mayor parte de los casos.
La segunda indicación para la colocación de marcapaso definitivo en nuestra serie fue la bradicardia severa asintomática.
La tercera indicación fue la presencia de sincope.
El electrodo epicárdico fue el más utilizado en niños. Berney y cols. informaron su experiencia de 11 años en 24 pacientes, de los cuales 12 requirieron reoperación por disfunción 17. Gillete y cols. establecieron los criterios para el uso de electrodos transvenosos en niños: 1) Edad de cuatro años o mayor. 2) Peso mínimo de 15 kg. 3) Ausencia de cortocircuito de derecha a izquierda. 4) No emplearlos contemporáneamente a la cirugía cardiaca. Recientemente se ha reducido gradualmente la edad de implantación endocárdica del marcapaso.
La principal complicación que observamos con los marcapasos epicárdicos fue la disfunción de los cables, probablemente por fibrosis en el sitio de contacto.
Otra de las complicaciones de la colocación de un marcapaso definitivo fue la infección sistémica probablemente debida a la permanencia prolongada del paciente en una Unidad de Cuidados Intensivos; la mayoría de los pacientes fueron operados del corazón lo que obligó a su manejo postoperatorio en esta área. Un paciente falleció por complicaciones quirúrgicas.

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1. Espino Vela J. Cardiología Pediátrica. Méndez Ed. 3ª Ed. México 1996
2. Zamora C, Espino Vela J, Mata LA. Bloqueo AV congénito. Arch Inst Cardiol Mex 1972;42:494
3. Pinsky WW, Gillette PC, Garzon A, et al. Diagnóstico, manejo y resultados a largo plazo en paciente con bloqueo AV completo congénito. Pediatrics 1982;69:728-33
4. Rosen KM, Rahimtoola SH, Gunnar RM. Pseudo bloqueo AV secundario a ausencia de despolarización prematura del Has de Hiz. Circulation 1970;42:367-73
5. McCue CM, Mantakas ME, Tingelstad JB, et al. Bloqueo cardiaco completo congénito en recién nacidos de madres con enfermedad del tejido conectivo. Circulation 1977;56:82-90
6. Sholler GE, Walsh EP, Bloqueo cardiaco completo congénito en pacientes sin defectos anatómicos cardiacos. Am Herat J 1989;118:1193-8
7. Michaelsson M, Engle MA. Bloqueo cardiaco completo congénito: Un estudio internacional de la historia materna. Cardiovasc Clin 1972;85:101
8. Dewey RC, Capeless MA, Levy AM. Uso de Holter para identificar pacientes de alto riesgo con bloqueo AV completo congénito. N Engl J Med 1987;316:835-9
9. Escher E, Michaelson M. Intervalo QT en bloqueo AV congénito completo. Pediatr Cardiol 1983;4:121-4
10. Escher E. Bloqueo AV congénito completo. Acta Paediatr Scand 1981;70:131-6
11. Wnkler RB, Freed MD, Nadas AS. Inducción de ectopia ventricular por ejercicio en niños y adultos jóvenes con bloqueo AV completo. Am Herat J 1980;99:87-92
12. Hofschire PJ, Nicoloff DM, Moller JH. Bloqueo AV completo postoperatorio en 64 niños tratados con y sin marcapasos. Am J Cardiol 1977;391:559-62
13. Fyler D, Nadas AS. Cardiología Pediátrica. Mosby Year-Book España 1993;p419-20
14. Callaghan JC, Bigelow WC. Un marcapasos artificial eléctrico para el manejo del paro cardiaco. Ann Surg 1951;134:8
15. Zoll PM. Resucitación cardiaca en el paro ventricular por medio de un estimulador eléctrico externo. N Engl J Med 1952;247:768
16. Camacho RC, Vizcaíno AA. Marcapasos permanentes en niño. Indicaciones, complicaciones y seguimiento a largo plazo. Bol Med Hosp Infant Mex 1992;49:476-80
17. Berney J, Gillette P, Nasrallah A, Hollman G. Permanent pacemaker implantation in infants, children and adolescents: long-term follow-up. Circulation 1976;53:245-9
18. Gillette P, Shannon C, Blair H, Garzón A, Porter C, McNamara . Transvenous pacing in pediatric patients. Am Herat J 1983;105:843-7

CUADRO 1

FACTORES DE RIESGO PARA EL DESARROLLO DE COMPLICACIONES EN NIÑOS CON MARCAPASO DEFINITIVO

DEFECTOS DE CONVERSIÓN Y ACCIÓN
DE LAS HORMONAS GONADALES

Dr. Raúl Calzada León *
Dra. Victoria del Castillo Ruiz **
Dra. Nelly Altamirano Bustamante *
Dra. María de la Luz Ruiz Reyes *
Dra. María del Carmen Esmer Sánchez **
Dra. Ariadna González del Angel **
Dra. Esther Lieberman Hernández **

* Servicio de Endocrinología
** Departamento de Genética
Instituto Nacional de Pediatría

Correspondencia: Dr. Raúl Calzada León. Instituto Nacional de Pediatría. Insurgentes Sur 3700 C. Col. Insurgentes Cuicuilco. México D.F. 04530

RESUMEN
En algunas causas de ambigüedad de genitales y alteraciones en la diferenciación sexual debe considerarse la posibilidad de que existan diferentes grados de afección funcional, pero en casos de defectos en la conversión y acción de las hormonas sexuales es muy importante tener en cuenta este hecho, ya que muchos pacientes con hipospadias simple o con criptorquidia unilateral, se deben a déficits parciales con expresión fenotípica limitada de deficiencias enzimáticas, defectos del receptor hormonal o problemas del postreceptor.
Por otro lado, recientemente se ha caracterizado la deficiencia de aromatasa de andrógenos como causa de pseudohermafroditismo femenino que produce virilización intensa, comparable a la de pacientes con hiperplasia suprarrenal congénita, cuyas madres sufrieron virilización durante la gestación.
Palabras claves: Seudohermafroditismo masculino, hipospadias, virilización prenatal

Acta Pediatr Mex 2000;21:

ABSTRACT
For patients with abnormal sexual differentiation, variability in the degree of the functional defect must be considered, but for androgen convertion alterations and androgen receptor dysfunction this is of particular importance, since males with hypospadias or unilateral cryptorchidism may have partial defects in dihydrotestosterone synthesis or androgens action.
Aromatase deficiency was described recently as a cause of female pseudohermaphroditism with severe fetal virilization, similar to patients with congenital adrenal hyperplasia, whose mothers had virilization during pregnancy.
Key words: Male pseudohermaphroditism, hypospadias, prenatal virilization

Entre las causas de seudohermafroditismo masculino, los defectos en la conversión de testosterona a dihidrotestosterona, y los trastornos del receptor para andrógenos, son responsables de muchos casos. Recientemente se ha descrito un defecto en la síntesis de estrógenos producidos por la deficiencia de aromatasa de andrógenos como causa de pseudohermafroditismo femenino.
Aunque para otras causas de ambigüedad de genitales y alteraciones en la diferenciación sexual debe considerarse la posibilidad de que existan diferentes grados de afección funcional, en casos de defectos en la conversión y acción de las hormonas sexuales es particularmente importante tener en cuenta este hecho, pues se piensa que la mayoría de los pacientes con hipospadias simple o con criptorquidia unilateral, corresponden a déficits parciales con expresión fenotípica limitada de deficiencias enzimáticas, defectos de receptor hormonal o problemas del postreceptor.
Por ello es importante presentar una actualización de la fisiopatología de estas entidades, a fin de alertar al médico para su detección temprana y oportuna evitando asignaciones sexuales equivocadas.
Defectos enzimáticos en la conversión de andrógenos
Una vez realizada la síntesis de testosterona, ésta se convierte periféricamente en dihidrotestosterona que aumenta los efectos androgénicos en algunos tejidos, particularmente los genitales externos, el conducto deferente y la próstata. Asimismo, la obtención de estrógenos a partir de precursores con acción androgénica, es indispensable en la vida prenatal y postnatal de las mujeres para la diferenciación y crecimiento genital.
Las enzimas necesarias para la síntesis de dihidrotestosterona y estradiol, son el Citocromo P450 mitocondrial (P450scc), que convierte colesterol en pregnenolona; la 3-b-hidroxiesteroide deshidrogenasa (3b-HSD), que transforma la pregnenolona, 17-OH pregnenolona y dehidroepiandrosterona en progesterona, 17-OH progesterona, y androstenediona, respectivamente; la 17-hidroxilasa17-20 liasa (P450c17), que hidroxila la pregnenolona y la progesterona para transformarlos en sus derivados 17-hidroxilados; la 17-b-hidroxiesteroide deshidrogenasa (17b-HSD), que convierte la androstenediona en testosterona; la 5a-reductasa (5a-Red), que transforma la testosterona en dihidrotestosterona y la aromatasa (P450arom) que convierte la testosterona en estradiol. (Fig 1)

Esta enzima microsomal, es una proteína dependiente de NADPH que puede reducir la doble unión entre las posiciones 4 y 5 de una gran variedad de esteroides de 19 y de 21 carbones; su función biológica principal es convertir a la testosterona en dihidrotestosterona, que es un andrógeno más potente.
Si bien la diferenciación de las estructuras wolffianas (epidídimo, conducto deferente y vesícula seminal), dependen de la existencia de testosterona, el crecimiento de la próstata, la elongación del conducto deferente y la diferenciación de los genitales externos hacia el sexo masculino (pene, escroto y uretra), se deben a la acción de la dihidrotestosterona (DHT), por lo que la deficiencia de 5a-RD produce un fenotipo femenino o en ocasiones ambiguo, que presenta testículos abdominales o inguinales 1.
La descripción original de la Dra. Julianne Imperato en la Villa de Salinas de la República Dominicana correlaciona por primera vez el aspecto de todo un síndrome con el defecto bioquímico en la población estudiada: "Los varones afectados muestran una ambigüedad marcada de los genitales externos y antes de que el padecimiento se hiciera obvio para la comunidad, éstos se criaron como niñas. Al nacimiento se encuentran los testículos como masas inguinales o labiales, el escroto es semejante a labios; existe seno urogenital y una bolsa vaginal ciega; el falo semeja a un clítoris. No hay estructuras müllerianas. En la pubertad la voz se hace grave y desarrollan un fenotipo típicamente masculino con incremento substancial de la masa muscular; no hay crecimiento mamario, el falo se alarga y llega a ser un pene funcional y el cambio es tan dramático que la gente de la comunidad los llama "guevedoces-pene a los 12 años de edad". El escroto se vuelve rugoso e hiperpigmentado, los testículos descienden del canal inguinal y hay eyaculaciones. La próstata permanece pequeña, la barba es escasa y no hay recesión de la línea de implantación del cabello en la región temporal ni acné. La orientación psicosexual es masculina. La biopsia testicular muestra espermatogénesis completa con células de Leydig normales. El epidídimo y los vasos deferentes son normales" 2.
A partir de la década de los 90, se demostró la existencia de dos genes distintos, cada uno de los cuales codifica para la síntesis de una isoenzima 3; a) 5a-RD-1: Codificada en el cromosoma 5p15, en un gen que contiene 5 exones y 4 intrones y dirige la síntesis de una proteína de 259 aminoácidos que se expresa en hígado y piel no genital (en próstata también se puede encontrar aunque en niveles muy bajos), predominantemente en la vida postnatal 4; b) 5a-RD-2: Se encuentra codificada en el cromosoma 2p23, en un gen que contiene 5 exones y 4 intrones. La proteína sintetizada tiene 254 aminoácidos y se expresa en próstata, epidídimo, vesícula seminal, piel genital, útero, hígado, mama, folículo piloso, placenta y corteza cerebral (aunque algunos estudios sugieren que también se expresa en ovario, testículo, riñón y glándula suprarrenal). Su deficiencia produce seudohermafroditismo masculino 5.
Los individuos afectados de manera homocigota, presentan al nacimiento ambigüedad de genitales caracterizada por un falo que semeja clítoris, escroto severamente bífido, hipospadias perineoescrotal (pseudovagina) y una próstata rudimentaria; consecuentemente son asignados al sexo femenino, aunque se han descrito también individuos más virilizados que muestran una bolsa vaginal ciega que se abre a la uretra, hipospadias e incluso uretra peneana normal 6.
Existe una diferenciación normal de estructuras wolffianas, con vesículas seminales, conducto deferente, epidídimo y conducto eyaculador normales, en tanto que no hay evidencia de estructuras müllerianas 7.
Si bien la mayoría de los pacientes presenta criptorquidia bilateral con testículos localizados a nivel inguinal o escrotal (y menos frecuentemente abdominales), también se han descrito individuos con testículos descendidos uni o bilateralmente 8.
Al inicio de la pubertad en estos casos, se observa aumento importante de la masa muscular, agravamiento del tono de la voz, ausencia de ginecomastia y patrón de crecimiento y maduración esquelética similares a los de sus hermanos varones normales. El falo tiende a mostrar crecimiento substancial con hiperpigmentación y formación de rugosidades normales en el escroto. La libido está presenta y existen erecciones. En todos los individuos afectados, el desarrollo de vello corporal y facial y la presencia de acné son menores que los de sus hermanos varones sanos; en ningún caso se ha observado calvicie 9.
La próstata no es palpable por un tacto rectal. Los estudios imagenológicos muestran que su volumen es de una décima parte de lo observado en pacientes no afectados 10.
Aunque en la mayoría de los pacientes se ha encontrado oligo-azospermia, algunos individuos sin criptorquidia muestran una concentración normal de espermatozoides, e incluso en tres casos se ha demostrado capacidad normal de reproducción 11.
El examen histopatológico de los testículos criptorquídicos muestra atrofia tubular y ausencia completa de espermatogénesis con numerosas células de Leydig conteniendo cristales de Reinke formados por acumulación de esteroides 12.
Las mujeres homocigotas para 5a-RD2 son fenotípicamente femeninas; sin embargo, un estudio más fino permite señalar disminución del vello corporal; no presentan acné aunque su producción sebácea es normal; su menarca se retrasa pero su fertilidad es normal; con mayor frecuencia tienen embarazos de gemelos dicigotos 13.
Síntesis de características bioquímicas de los pacientes con deficiencia de 5a-RD-2:
a) Niveles séricos elevados de testosterona y bajos de DHT, con aumento de la relación testosterona/DHT en condiciones basales y mediante estimulación con hCG debido a una conversión del 1% o menor de testosterona a DHT. Esta relación, basal o estimulada mediante el uso de hCG, es muy sugestiva del diagnóstico cuando es mayor de 16 ng/dL 14.
b) Disminución de la actividad de 5a-RD en tejido genital y cultivo de fibroblastos. Se trata de utilizar una clasificación clínica basada en la severidad de la masculinización para correlacionar el fenotipo y el genotipo con la actividad enzimática, considerando que la relación testosterona/DHT se encuentra incrementada en más de 50 en el síndrome clásico (tipo 5 o fenotipo completamente femenino), pero es variable en pacientes menos afectados (tipo 4 o predominantemente femenino, tipo 3 o ambiguo, tipo 2 o predominantemente masculino y tipo 1 o completamente masculino con signos francos de subvirilización) 15.
c) Recientemente se ha encontrado un fragmento de DNA de respuesta temprana (TDD5) en cultivos de células T deficientes de la enzima 5a-RD. Este fragmento codifica para una proteína androgénica que existe en varios tejidos pero abunda en riñón y es suprimida por la acción de la testosterona y de la DHT. Su determinación es útil para establecer el diagnóstico de la enfermedad 16.
d) Depuración normal de testosterona y de DHT, con disminución de la excreción urinaria de andrógenos y otros esteroides 5a-reducidos (cortisol, corticosterona, androstenediona y 11 b-hidroxiandrostenediona), aunque en estos últimos no existe significancia biológica ni clínica 17.
e) Disminución de la concentración sérica y urinaria de glucorónido de 3a-androstanediol, principal metabolito de la DHT. El diagnóstico se confirma cuando al medir los metabolitos urinarios reducidos y establecer la relación que existe entre los 5b/5a (etiocolanendiol/androstendiol), se encuentra un valor superior a 4 18.
f) Elevación de LH al doble de los valores fisiológicos, con aumento en la amplitud pero sin alteración de la frecuencia de los pulsos de secreción. La FSH muestra una correlación fisiológica con el grado de afección de la espermatogénesis 19.
Se han identificado más de 30 mutaciones en el gen de la 5a-RD-2; cada una ha sido descrita predominantemente en un grupo étnico con frecuente endogamia 20-29. Por ejemplo, la mutación puntual en el exón 5, que condiciona el cambio de un triptofano (no polar) por una arginina (polar) en la posición 246, modifica el sitio de unión con el cofactor NADPH y causa una pérdida de la actividad del 95%. Es predominante en la población de la República Dominicana y en la de Egipto, en tanto que la deleción puntual del exón 5 que causa falta del aminoácido 251 (metionina) y la adición de 23 aminoácidos en el extremo carboxilo terminal, ocasionando una pérdida total de la función enzimática, se describe en la población turca 20,21. En México se han descrito mutaciones puntuales en los exones 1, 2 y 4 22,23.
El 35% de los pacientes con deficiencia de 5a-RD-2, son heterocigotos compuestos que presentan mutaciones en dos loci independientes, sin una correlación adecuada entre el genotipo y el fenotipo 30.
La importancia de conocer el tipo de mutación radica en la posibilidad de correlacionar con el fenotipo y proporcionar orientación genética a la familia afectada, ya que el grado de expresión de la deficiencia enzimática puede ser variable y polimórfico.
Deficiencia de Aromatasa
A partir de la descripción original de una niña japonesa con un defecto genético en la aromatasa, numerosos trabajos permiten conocer la función de esta enzima, que convierte esteroides de 19 carbones en estrógenos, en las células granulosas del ovario (mujeres), o en el tejido adiposo y los testículos (varones), pero que también se encuentra en placenta y cerebro 31.
Fisiológicamente la corteza suprarrenal fetal produce grandes cantidades de dehidroepiandrosterona (DHEA) que puede ser hidroxilada en la posición 16-a (16OH-DHEA). Ambos compuestos son posteriormente sulfatados y enviados a la placenta como DHEA-S y 16OH-DHEA-S, donde la sulfatasa placentaria remueve el grupo sulfato tanto de los productos fetales como de la DHEA-S materna y los desconjuga. Una vez que existen andrógenos no conjugados (androstenediona y testosterona), se requiere la acción de la citocromo P450-aromatasa para convertirlos en estrógenos (estrona y estradiol, respectivamente). La 16OH-DHEA-S se convierte en estriol 32.
La deficiencia placentaria de aromatasa (por mutaciones homocigóticas o por heterocigotas compuestas heterocigóticas), se ha descrito en pocas familias consanguíneas. Ocasiona disminución de la síntesis de estrógenos, con acumulación de andrógenos libres, que mediante las enzimas 3 b-deshidrogenasa y 17 b-deshidrogenasa, se convierten en androstenediona y testosterona y sus derivados 16-hidroxilados; esto causa virilización severa del producto y de la madre, a diferencia de las hiperplasias suprarrenales congénitas en las que sólo se viriliza el producto. En estos casos, el diagnóstico diferencial se debe establecer con un tumor materno productor de andrógenos 33,36.
Las manifestaciones clínicas son producidas por la deficiencia estrogénica y por la acumulación de precursores esteroideos. Al momento del nacimiento los varones son normales, pero las niñas presentan clitoromegalia y fusión labioescrotal; durante la infancia no aparecen manifestaciones clínicas agregadas en ningún sexo, pero a partir de la pubertad las mujeres sufren virilización y deficiencia estrogénica y posteriormente edad ósea retrasada, talla alta y ovarios poliquísticos; los varones, talla extremadamente alta, macroorquidismo, osteoporosis e infertilidad 37-39.
El estudio bioquímico muestra niveles bajos o indetectables de estrona, estradiol y estriol, así como elevación en la concentración sérica de las gonadotropinas hipofisiarias, DHEA, androstenediona y testosterona, tanto en varones como en mujeres. Los varones muestran además hiperinsulinismo, disminución de la relación HDL/LDL y alteraciones en la espermatogénesis 33,40.
El complejo enzimático aromatasa es parte de una gran familia de enzimas P450 localizadas en el retículo endoplásmico y se expresa en una gran variedad de tejidos, incluyendo la placenta, las gónadas, el cerebro, el hígado, la glándula mamaria, la piel y los adipocitos. Sólo se ha identificado un gen responsable de su síntesis (CYP19), codificado en el cromosoma 15q21, constituido por 10 exones. La especificidad de expresión tisular radica en la existencia de múltiples genes promotores y en la expresión del exón 1 o del exón 2, lo que produce distintos tipos de RNA 37,41.
Se ha descrito la sobreexpresión del gene de la aromatasa, que se transmite en forma mendeliana autosómica dominante y se asocia con ginecomastia familiar que aparece de manera concomitante con la pubarca y cursa con un patrón de maduración esquelética acelerado que puede ocasionar estatura final menor a lo esperado para la familia y se hereda con un patrón autosómico dominante; en una familia se ha demostrado una transmisión ligada al X. Los individuos afectados mostraron un exón 1 diferente, lo que ocasiona aumento en la actividad enzimática y permite su expresión extragonadal 42.
Resistencia a los andrógenos
La testosterona producida por las células de Leydig, es transportada en la sangre por la globulina transportadora de esteroides sexuales. Una vez en el espacio intersticial es liberada de esta proteína y entra a la célula por difusión, pero en el citoplasma requiere la unión con un receptor específico (receptor de andrógenos) o es metabolizada a dihidrotestosterona, la cual tiene mayor afinidad por el receptor de andrógenos. Ambos andrógenos requieren un receptor funcional para inducir la regulación transcripcional necesaria para la diferenciación y desarrollo de los genitales masculinos internos y externos 43.
El receptor para andrógenos se encuentra codificado en el cromosoma Xq11-12. El gen tiene una longitud de 90 kb y contiene ocho exones. La proteína sintetizada por su acción, tiene un peso molecular de 110 kDa y consta de 910 a 919 aminoácidos, con tres dominios funcionales:
a) Un extremo N-terminal largo, codificado por el exón 1. Algunos segmentos de esta región están involucrados en la activación de la transcripción y en la modulación de la actividad promotora, particularmente las repeticiones polimórficas de trinucleótidos, para poliglutamina (CAG/CAA desde el codon 249) y para poliglicina (GGC/GGT desde el codon 248). La expansión progresiva de la poliglutamina causa disminución de la función de transactivación, que se requiere para una sensibilidad androgénica completa, y con incremento de la toxicidad neuromotora 44,45.
b) Un dominio de unión a DNA, codificada por los exones 2 a 4 que contiene nueve residuos de cisteína, cuatro de los cuales se unen a iones de zinc, formando dos "dedos de zinc". El primer "dedo" está codificado por el exón 2 e interviene en la interacción entre el receptor y el DNA. El segundo "dedo de zinc", codificado por el exón 3, es responsable de la dimerización del receptor. La región N terminal del exón 4, codifica a la región carboxilo terminal del segundo "dedo", y determina la capacidad de translocación del receptor activado al interior del núcleo 46.
c) El extremo carboxilo terminal del exón 4 y los exones 5 a 8 codifican la síntesis de la región de unión a los andrógenos. La función principal de esta región consiste en determinar la especificidad de unión, iniciando la activación del receptor, pero también está involucrada en la dimerización del receptor, la regulación transcripcional y la unión a proteínas de choque de calor 47,48.
Mientras que la isoenzima 5a-reductasa tipo 2 se sintetiza a partir de la 13ª semana de gestación, el receptor para andrógenos se expresa, tanto en fetos masculinos como femeninos desde la 9ª semana, en cantidades similares, lo que explica la posibilidad de que fetos femeninos expuestos a concentraciones elevadas de andrógenos (como en hiperplasia suprarrenal congénita), puedan virilizarse 49.
Una vez en el interior de la c&