EUTANASIA
¿UNA OPCIÓN PARA NIÑOS ENFERMOS EN FASE TERMINAL?

La eutanasia no es una opción de atención para niños con enfermedades en estado terminal. Conviene realizar algunas reflexiones.
La modernidad ha traído consigo nuevos y múltiples escenarios en los que emerge la globalización como el más notable, generando repercusiones negativas que golpean a muchas naciones: pobreza, desigualdad e injusticia social; violencia, corrupción, drogadicción, impunidad, intolerancia, valores desgastados, por citar algunas. En este panorama sombrío la muerte acecha más de cerca.
El final de la vida, que a todos atañe, es motivo de una constante discusión que tiende a crecer en estos tiempos difíciles, que se caracterizan por un gran progreso científico y técnico y han dotado al hombre de innumerables recursos que le han permitido luchar por conservar la vida y combatir la muerte, a la que se ha podido ir postergando pero a la que finalmente no se vence.
Recordemos que en el siglo XVIII la esperanza de vida no rebasaba los 25 años; hoy en México supera los 70 años. A finales del siglo XIX de cada 1,000 nacidos vivos se esperaba que murieran 200 antes de cumplir el primer año.
Para los enfermos en fase terminal los conocimientos y las técnicas médicas modernas aplicadas con las mejores intenciones, paradójicamente pueden incrementar los sufrimientos y la agonía, una realidad engendrada por el progreso que necesita respuestas urgentes.
Hoy, muchos ancianos ponen más atención al sentimiento de la muerte e incluso la desean. Son viejos que llevan a cuestas décadas y múltiples deficiencias orgánicas. En tiempos pasados recibían un trato reverente y preferencial; hoy no es así y son relegados. El buen trato fue sustituido por soledad, abandono e indiferencia de la gente sobre todo cuando sus capacidades orgánicas, funcionales y sociales han sido mermadas por la presencia de una enfermedad grave. Ellos reclaman una muerte más digna, porque consideran que la que ofrece la medicina moderna no lo es. Están a favor de la eutanasia porque no desean padecer el final de su existencia miserable con una carga de sufrimientos incontrolables.
Esta segregación en la que viven muchos de nuestros viejos es el polo opuesto de lo que sucede en los niños, a quienes la sociedad considera como el futuro de la humanidad. Para ellos prevalece un sentimiento de protección, principalmente de las madres; sin embargo, muchas veces esta capacidad protectora se ve resquebrajada cuando los menores son víctimas de graves enfermedades que malogran prematuramente su vida. Esta es una experiencia destructora y aniquilante para los padres que deberán anclarse en su fe para encontrar algún sentido a esta pérdida irreparable; nunca se espera que los niños mueran, pero la muerte de los viejos se considera "natural", pues ya han vivido.
La muerte se ha considerado equivocadamente como el mayor fracaso de una medicina irreconciliable y no como un fenómeno natural de la fase terminal. La forma en que se llega a la muerte hoy ha cambiado sustancialmente. Antaño se moría en casa, rodeado de nuestra gente; el médico familiar era suficiente para ayudar y acompañar al enfermo en este trance fina.; Hoy la mayoría de los decesos ocurre en los hospitales donde los enfermos en fase terminal reciben atención con ayuda de numerosos artificios y bajo un marcado entorno de futilidad. Esta forma de asistir a los pacientes, empecinada en curar lo incurable a toda costa, sólo produce agonías prolongadas, mayores sufrimientos a pacientes y familia y prolonga dolorosamente el proceso de morir. Este enfoque distanásico o de obstinación terapéutica no tiene un propósito definido y moralmente es reprobable.
Kraus, señala que una parte de esta historia la cuentan los familiares de estos enfermos, quienes consideran que se les puede evitar sufrimientos innecesarios; la otra parte la cuentan los propios pacientes, quienes con mortificación resumen sus angustias como experiencias de soledad, abandono y atropellos a su dignidad.
Sus reflexiones se sintetizan así: "dependencia de múltiples aparatos, sondas, agujas y catéteres; imposibilidad para moverse, alimentarse, hablar, asearse; soledad, dolor físico desfigurado, malos aromas, indiferencia de los otros"; consideran que estas heridas son más sangrantes y dolorosas que las orgánicas y que atentan contra su autonomía y dignidad. Kübler-Ross ha observado una situación similar en los niños, con la salvedad de que estos encaran la enfermedad terminal de un modo más apacible, sereno y valiente, saben de la cercanía de la muerte e incluso son capaces de pedir ayuda para mitigar el sufrimiento de sus padres. Los niños en general, no padecen los temores, inseguridad, angustias, egoísmos y amarguras de los padres y eso establece una gran diferencia con los adultos.
La eutanasia significa "buena muerte" en el sentido de muerte apacible, tranquila, sin sufrimientos ni dolores innecesarios; pero es preciso hacer énfasis que sólo hay dos tipos de eutanasia: la pasiva y la activa. En la primera conocida como ortotanasia, se omiten acciones, no se actúa; no se aplican medidas extraordinarias para mantener o prolongar la vida; no precisa acortar ni alargar la vida. Se dan cuidados paliativos mínimos para brindar bienestar al paciente; este procedes se acepta como una forma humanitaria de ayudar a bien morir. No es delito, pues no hay impericia, dolo ni intención de provocar la muerte. Es una acción-omisión responsable, juiciosa, prudente.
La eutanasia activa consiste en privar de la vida por medios de apariencia médica, sin dolor, a una persona con enfermedad en fase terminal, incurable, que padezca sufrimientos intolerables y a solicitud del enfermo. Esta forma de eutanasia es prohibida oficialmente en todos los países del mundo, aunque tolerada bajo ciertas normas en Holanda. Desde el punto de vista legal esta acción se incluye en el capítulo del suicidio asistido y también podría ser considerado como homicidio piadoso, con atenuantes. Sin embargo, efectuado en niños, considerados como grupo vulnerable, se consideraría como homicidio calificado, con todas las agravantes y con las sanciones más severas.
La eutanasia es un tema candente de gran actualidad, que divide a los médicos, juristas, filósofos y sociedad entera. Discusiones y proyectos van y vienen, con argumentos a favor y en contra. Hay temores justificados de que, de legalizarse se cometerían abusos. Si se precisa que la eutanasia sólo es por decisión del enfermo y no de otras personas incluyendo los médicos, se eliminaría dicho riesgo. Encontrar una respuesta a situación tan compleja es un asunto complicado. Es indispensable crear los encuentros, espacios y debates necesarios, para desterrar los dogmas y fanatismos y hacer que impere la tolerancia y un respeto profundo por lo que piensan estos enfermos. Se logre o no una respuesta que satisfaga de manera pronta a la sociedad, lo que es un hecho indiscutible, es que los médicos debemos estar al lado de nuestros enfermos, hasta el final; ayudarles a bien morir, sin traicionar nunca su confianza, independientemente de nuestras creencias o ideas sobre el final de la vida.
Los adultos tienen la capacidad jurídica de tomar sus propias decisiones, pero los infantes son dependientes absolutos de lo que elijan sus padres, tutores o representantes legales. Sólo ellos pueden otorgar el consentimiento que pretende buscar el mayor beneficio para el niño, apelando a su buen juicio, capacidad de raciocinio y protección, como salvaguarda de sus derechos fundamentales. Por esta razón la eutanasia activa y voluntaria no es permitida en los niños y hasta el momento actual todas las disquisiciones acerca de la eutanasia no son aplicables a los niños. ¿Cuál es la respuesta para los niños enfermos en fase terminal? La respuesta la deben ofrecer los cuidados paliativos, enfocados a otorgarles una mayor calidad de vida, si es que se puede hablar de ella en estas críticas situaciones, para lo cual es indispensable la formación y capacitación de estos grupos, cuyo noble esfuerzo permitirá a los niños seguir siendo tratados con la dignidad, respeto y solidaridad que merecen en la etapa final de su corta existencia.

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
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ABSCESO CEREBRAL POR Streptococcus pyogenes, ASOCIADO A SÍNDROME DE WAARDENBURG-KLEIN.
INFORME DE UN CASO Y REVISIÓN DE LA LITERATURA

Dr. José de Jesús Coria Lorenzo *
Dra. Adriana Alonzo Rojo **
Dr. Gonzalo Antonio Neme Díaz ****
Dra. Mercedes Macías Parra ***

* Pediatra infectólogo. Departamento de Infectología. Hospital Infantil de México "Federico Gómez"
** Pediatra egresado del INP
*** Pediatra infectólogo. Departamento de Infectología. INP
**** Pediatra infectólogo adscrito al Servicio de Infectología del Hospital del Niño "Rodolfo Nieto Padrón", Tabasco

Correspondencia: Dr. José de Jesús Coria Lorenzo. Departamento de Infectología. Hospital Infantil de México "Federico Gómez. Dr. Márquez No. 162. Col. Doctores. México 06720 D.F.

RESUMEN
Se informa el caso de un niño de 11 años de edad, portador de una cardiopatía congénita cianógena: atresia tricuspídea clásica, estenosis pulmonar, CIV, CIA y PCA. Fue operado a los 14 días de nacido; se realizó fístula de Blalock-Taussig. Se complicó con un absceso cerebral por un estreptococo, lo que es relativamente infrecuente para este germen. Se trató de un Streptococo pyogenes del grupo A de Lancefield; lo que es interesante por ser este germen principal causante de la morbilidad y mortalidad en casos de fiebre reumática y de glomerulonefritis postestreptocóccica. Durante su estancia en el hospital se diagnosticó en el paciente, síndrome de Waardenburg-Klein.
Palabras clave: Absceso cerebral, Streptococcus pyogenes, factores predisponentes, cardiopatía congénita, glomerulonefritis.

Acta Pediatr Mex 2000;21:

ABSTRACT
The case of an 11 year-old school boy with a congenital cyanotic cardiopathy is presented (classic tricuspid atresia, pulmonary stenosis, ventricular and atrial septal defects; patent ductus arteriosus). A Blalock-Taussig anastomosis was done at 14 days of age. He developed a brain abscess caused by Streptococcus pyogenes group "A" of Lancefield's classification, which is a relatively uncommon occurrence with this organism., and because it is responsible for morbility and mortality in rheumatic fever and in poststreptococcal glomerulonephritis. In addition the diagnosis of syndrome of Waardenburg-Klein was made in this patient.
Key words: Brain abscess, Streptococcus pyogenes, predispose factors, congenital heart disease, glomerulonephritis.
INTRODUCCIÓN
El absceso cerebral es el más común de los procesos supurativos intracraneanos. Puede verse a cualquier edad de la infancia, pero es más frecuente entre los cuatro y ocho años de edad. Ocurre en un 80% en los lóbulos frontal, parietal y temporal; el 20% se presenta en el lóbulo occipital y el cerebelo 1.
El absceso cerebral generalmente se presenta por infección contigua o por diseminación hematógena; los abscesos de origen ótico o de senos paranasales son infrecuentes. Este sitio primario de infección es el responsable de la mayoría de los casos. Muchos abscesos secundarios, se deben a otitis crónica. Las infecciones pulmonares crónicas, cardiopatías congénitas cianógenas, hipoxia crónica, policitemia, entre otras, se complican de absceso cerebral. Su etiología depende de factores predisponentes y del estado inmunológico del paciente; hasta el 30% es causado por dos o más agentes patógenos. Se aíslan Streptococcus aerobios o microaereofílicos hasta en 70%; los más frecuentes son los del grupo milleri; los anaerobios se presentan hasta en un 30%. Su expresión clínica clásica se presenta en menos de la mitad de los pacientes; se caracteriza por cefalea, fiebre y déficit neurológico; este último puede manifestarse por crisis convulsivas, letargia, estupor y coma. Las manifestaciones clínicas también dependen de la localización del absceso, su asociación o no con meningitis o por su ruptura. El diagnóstico se sospecha por las manifestaciones clínicas y se confirma con tomografía axial computada (TAC), que tiene una sensibilidad de 95 a 99%. La resonancia magnética nuclear con gadolinio, es más sensible y específica, sobre todo en las fases tempranas de la formación del absceso, ya que los exámenes de laboratorio son frecuentemente inespecíficos. El tratamiento generalmente requiere medidas médicas y quirúrgicas; se usa antibioticoterapia intravenosa, en promedio de tres a seis semanas o cursos más cortos dependiendo de la evolución clínica y de que se haya hecho o no resección quirúrgica 2.
El síndrome de Waardenburg-Klein, fue descrito en 1948. Se han informado más de 1,400 casos. El síndrome adopta una de dos formas, según la presencia o no de distopia cantorum (aumento en la distancia del canto interno de ojos); si está presente es tipo I y si ausente, se considera tipo II. Este síndrome se hereda en forma autosómica dominante; se caracteriza por sordera congénita, distopia cantorum, raíz nasal ancha, frente hipocrómica, heterocromía del iris y albinismo parcial. Los datos principales se observan en cara, ojos, oídos y nariz, pelo y piel, sistema gastrointestinal y esquelético. En la cara se observan poliosis (mechón entrecano), sinofiris (confluencia de las cejas), heterocromia del iris, raíz nasal ancha, cartílago alar nasal hipoplásico y marcado prognatismo, esto último sobre todo en el tipo I. En ojos los datos relevantes son la distopia cantorum que causa blefarofimosis, dato sine qua non en el tipo I. Las escleras pueden estar cubiertas medialmente dando la falsa impresión de esotropia. El unto lagrimal inferior está desplazado lateralmente; existe gran susceptibilidad a la dacriocistitis. La hiperplasia de la porción medial de las cejas se ve en 85% de los casos en el tipo I y 25% en el tipo II; la heterocromia del iris, en una tercera parte de los casos en ambos tipos. En pelo y piel los datos son la poliosis en un 30 a 40% de ambos tipos; puede desaparecer con la edad. El encanecimiento prematuro de cejas, pestañas y pelo ocurre en 20 a 35% del tipo I y en 5% en el tipo II. Puede encontrarse vitiligo hasta en 20% en ambos tipos. Datos en oídos y nariz: pérdida de la audición neurosensorial, en 20% del tipo I y en 55% del tipo II; habitualmente es unilateral. A nivel gastrointestinal el tipo I de este síndrome se ha asociado con enfermedad de Hirschsprung, atresia anal y esofágica; el tipo II rara vez se asocia con la enfermedad de Hirschsprung. A nivel esquelético se han informado pocas alteraciones, en algunos casos: defectos en huesos de tórax, extremidades superiores largas anormales, huesos del carpo anormales, sindactilia, sacralización de la quinta vértebra lumbar, hoyuelo sacral y espina bífida 3.
Los estreptococos son cocos gram positivos que carecen de enzimas citocromo; se agrupan en pares o cadenas; son inmóviles, no esporulados, anaerobios facultativos con metabolismo fermentativo que producen ácido láctico y fórmico, etanol y CO2; crecen a 37°C. Se ha separado a las especies del género Sterptococcus en tres géneros: Streptococcus, Enterococcus y Lactococcus 4.
El Streptococcus es el de mayor interés médico; es de forma oval o esférica de 0.5 a 1.0 m de diámetro; forma cadenas largas si se cultivan en caldo; algunas especies forman parte de la flora normal del hombre; otras causan diferentes patologías, principalmente de vías respiratorias superiores, piel, tejido celular subcutáneo y sistema nervioso central. El Streptococcus pyogenes pertenece al grupo A de Lancefield y es el principal agente causante de faringitis y amigdalitis; aunque últimamente se ha relacionado con enfermedades invasivas, es causa relativamente infrecuente de complicaciones purulentas (sinusitis, linfadenitis cervical, absceso cerebral, etc.). Su importancia radica en su morbilidad y mortalidad y en las secuelas no purulentas, fiebre reumática aguda y glomerulonefritis postestreptocóccica 5,6. En el sistema nervioso central (SNC), los Streptococcus del grupo milleri (SMG) son responsables de la mayor parte de los eventos de absceso cerebral. Este grupo de Streptococcus SMG se ha clasificado en tres diferentes especies 7, fácilmente identificables, con los métodos derivados del esquema de Facklam, en:
1. Streptococcus intermedius: No b-hemolíticos, fermentadores de lactosa.
2. Streptococcus constellatus: No b-hemolíticos, no fermentadores de lactosa.
3. Streptococcus anginosus: b-hemolíticos, en el que se incluye al Streptococcus del grupo "F" de Lancefield.
Esta clasificación ya no se emplea y se acepta su clasificación taxonómica en base a su reacción hemolítica y serológica de acuerdo a Lancefield.
Entre los Streptococcus b-hemolíticos, se conocen especies no relacionadas que pueden producir antígenos idénticos a los de Lancefield y cepas genéticamente relacionadas que también pueden producir antígenos heterógenos de Lancefield.
La clasificación de Lancefield se usa para dividir a los Streptococcus en amplias categorías como primer paso en identificación de aislamientos clínicos. Los aislamientos b-hemolíticos con antígenos de Lancefield del grupo A, C o G pueden subdividirse en dos grupos: formadores de colonias grandes (>0.5 mm de diámetro) y formadores de pequeñas colonias (<0.5 mm de diámetro). Los grupos "A", C y G de Streptococcus pyogenes son cepas formadoras de grandes colonias y son "piogénicos"; poseen una gran cantidad de mecanismos de virulencia. Las cepas b-hemolíticas formadoras de colonias pequeñas son miembros de un grupo de especies ("SMG") seguidos de los Streptococcus viridans. A pesar de que estas cepas son menos patógenas por ser comensales en muchas ocasiones, también participan en procesos infecciosos, como sucede con el Streptococcus del grupo milleri en el absceso cerebral 8.
Hay otros tipos de Streptococcus causantes de absceso cerebral, como lo hacen otros patógenos de este género. En un estudio multicéntrico europeo de DeLouvois y cols. 9 de 46 pacientes no hubo caso de absceso cerebral causado por S. pyogenes como. Dos estudios tratan el aspecto bacteriológico del absceso cerebral. Uno de ellos incluyó adultos y niños; en dos casos de un total de 60 pacientes se aisló S. pyogenes. El otro estudió exclusivamente niños, se aisló S. pyogenes en tres casos de un total de 23 pacientes con absceso cerebral 10,11.
En la mayoría de las series no se informa aislamiento de S. pyogenes como agente frecuente de esta patología. Por ello se considera importante informar el presente caso de absceso cerebral con aislamiento puro de este germen.
Presentación del caso
Niño de once años de edad, originario y residente del estado de Guanajuato. Ingresó al servicio de Infectología del Instituto Nacional de Pediatría donde estuvo hospitalizado por 27 días. Antecedentes de importancia: padre y un hermano con secuelas de parálisis cerebral infantil; ambos sin afectación del coeficiente intelectual; el hermano tenía hemiparesia derecha. El paciente tenía una cardiopatía congénita cianógena del tipo de la atresia tricuspídea. A los 14 días de vida se le realizó una fístula de Blalock-Taussig; a los nueve años se le diagnosticó miopía y desde los cuatro años de edad ha padecido infecciones de vías respiratorias superiores, principalmente otitis media supurada bilateral. Inició su padecimiento 12 días antes de su ingreso con dolor abdominal intermitente tipo cólico generalizado, leve a moderado; cefalea frontal moderada de aparición súbita, pulsátil que irradiaba a hemicara izquierda y a región retroocular izquierda, acompañada de fotofobia y fosfenos; cedía temporalmente con metamizol. Un médico diagnosticó migraña y recetó medicamentos no especificados. Al día siguiente tuvo tres crisis convulsivas tónico clónicas generalizadas de dos minutos, acompañadas de vómito de contenido gástrico y fiebre no cuantificada. Fue llevado a un hospital privado donde se realizó una TAC que mostró un absceso en la región occipital. De ahí fue enviado al Instituto Nacional de Pediatría.
Fue recibido en el servicio de Urgencias. Se hallaba íntegro, consciente, con Glasgow de 15, cianosis generalizada (+++), hipocratismo digital, heterocromía del iris, nariz ancha, albinismo parcial, pupilas anisocóricas, con buena respuesta a la luz; en fondo de ojo se vió edema papilar bilateral y plétora venoarterial. No había afección de pares craneales. Tenía disminución bilateral de la agudeza auditiva; fuerza muscular 4/5; respuesta flexora bilateral; tono y trofismo normales. Pectum excavatum. Soplo sistólico eyectivo en C2-2, grado II/VI; segundo ruido pulmonar disminuido, pulsos periféricos presentes normales; resto de la exploración normal.
Biometría hemática: Hb 18 g; hematócrito de 54%; leucocitos 11,600/mm3, segmentados 56, linfocitos 35, monocitos 1, mielocitos 4, eosinófilos 1, bandas 2 y plaquetas de 278,000/mm3. Se operó de urgencia por el cuadro clínico y la evidencia tomográfica; se obtuvo material purulento fétido (35 cc). Estuvo en Terapia Intensiva Pediátrica tres días; fue trasladado al Servicio de Infectología donde recibió triple esquema antimicrobiano: ceftazideme 100 mg/kg/día por 28 días; vancomicina 60 mg/kg/día por 21 días y metronidazol 30 mg/kg/día por 21 días. Durante su estancia el Servicio de Estomatología diagnosticó maloclusión y malposición dentaria; no había caries dental. Tenía una otitis media adhesiva derecha y acentuada desviación septal a la izquierda. La audiometría mostró alteración conductiva derecha. El Departamento de Genética diagnosticó síndrome de Waardenburg-Klein.
La evolución del paciente fue satisfactoria; permaneció afebril, sin déficit motor y en buen estado general. A la tercera semana de internamiento se obtuvo el resultado del cultivo de secreción obtenida el absceso cerebral; se identificó de Streptococcus b-hemolítico del grupo A (pyogenes); se obtuvieron pruebas de sensibilidad a todos los antibióticos beta lactámicos, así como a vanccomicina, clindamicina, rifampicina y eritromicina. Sin embargo, como la evolución era satisfactoria y sólo faltaba una semana de tratamiento se decidió continuar con ceftazideme. Se vigiló el paciente en la consulta externa durante dos meses; no hubo secuelas neurológicas.
DISCUSIÓN
El absceso cerebral es relativamente infrecuente, pero potencialmente fatal en el paciente pediátrico. El absceso puede originarse a partir de estructuras contiguas infectadas: otitis media crónica, mastoiditis, infecciones dentales y sinusitis. O puede ocurrir por diseminación hematógena de un sitio infectado remoto, por ejemplo en niños con enfermedad cardiopatía congénita cianógena; puede ser a consecuencia de un traumatismo craneano, cirugía de cráneo o de meningitis. En algunos casos no es posible identificar la causa ni la ruta de producción del absceso cerebral 12,13, aunque habitualmente sí se identifica y en tal caso pueden conocerse el o los patógenos involucrados. Por ejemplo, los gérmenes cuya ruta de infección es a través de estructuras contiguas como sinusitis e infecciones dentales, pueden ser predominantemente Streptococcus anaeróbicos, aeróbicos (usualmente los del grupo milleri), Haemophilus sp, Bacteroides sp (no fragilis), Fusobacterium sp; y el sitio afectado, el lóbulo frontal. En infecciones de origen otógeno, los agentes pueden ser Streptococcus sp, Bacteroides sp (incluyendo B. fragilis), P. aeruginosa y enterobacterias; los sitios principales de afección son el lóbulo temporal y el cerebelo.
Los gérmenes con diseminación hematógena hbitualmente dependen de la ruta de diseminación: en la endocarditis participan el Streptococcus viridans y el S. aureus. En infecciones de vías urinarias participan enterobacterias y gérmenes del género Psudomonaceae. En infecciones intraabdominales se han aislado Streptococcus sp, enterobacterias, enterococos y anaerobios. Si existe absceso pulmonar relacionado con absceso cerebral, habrá que pensar en patógenos tales como Streptococcus sp, Actinomyces sp, Nocardia sp, Fusobacterium y otros anaerobios. El S. aureus es el principal patógeno después de un traumatismo penetrante de cráneo; pueden participar enterobacterias y Clostridium sp. Eventos secundarios en el postoperatorio de cirugías de cráneo o pacientes con infección de sistemas de una válvula de derivación ventriculoperitoneal, en la que los agentes son S. epidermidis, enterobacterias y P. aeruginosa.
Hay pocos informes sobre absceso cerebral en niños debido a que la infección es infrecuente y a que pocos autores han realizado estudios amplios; la mayoría de las series revisadas incluyen niños y adultos, por su similitud en cuanto a aislamientos; en el período neonatal, los principales agentes aislados son los gérmenes entéricos gramnegativos.
Una revisión por Shu-Yuan Yang 17 en 1981 de 400 casos de absceso cerebral en un período de 20 años (1952-1972) sobre pacientes menores de 60 años, incluso niños, mostró que la causa más común de absceso cerebral fue la otitis media crónica con 263 casos (65.7%), seguida de diseminación hematógena (52 casos, 13%); en 40 casos (10%) no se identificó el factor predisponente. Los principales agentes aislados fueron Sl aureus, Streptococcus aeróbicos y Proteus sp. Hubo 30 casos con múltiples organismos y 116 con cultivos negativos.
En 1989 Sáez-Llorens y cols. 13 estudiaron 101 niños entre seis días a 15 años de edad; la causa más común de absceso cerebral fue la meningitis (24 casos); seguida de otitis-mastoiditis (22 casos); de causa desconocida (20 casos), cardiopatía congénita cianógena (14 casos) y otras (44 casos). Veintinueve pacientes mostraron dos factores predisponentes. Hubo una gran variedad de gérmenes, predominó el Streptococcus y entre éstos el S. viridans y el S. pneumoniae; no hubo S. pyogenes en esta serie. En los aislamientos, el 70% fueron puros; en 20% hubo dos organismos y un 10% mostró tres organismos.
Sey Doux y Francioli 18 en una revisión de diez años (1977 a 1987) de 39 casos estudiados con absceso cerebral, hallaron que el 85% fueron adultos y 15% en niños; no encontraron factor predisponente en 15 casos (38%); sí lo hubo para todas las edades, en 24 casos (62%). Las infecciones de oído medio, nariz y garganta fueron el principal factor; siguieron la cardiopatía y el absceso pulmonar. Los principales agentes fueron S. viridans, S. milleri, Haemophilus sp, S. aureus, S. epidermidis; no hallaron S. pyogenes ni en los casos de absceso cerebral polimicrobiano, que en esta serie correpondieron a un 46% (15 casos).
En una serie de 1961- a 1973 con 60 casos entre adultos y niños, se hallaron dos casos de S. pyogenes cuyas causas predisponentes para absceso cerebral fueron otitis y sinusitis 10. En un estudio de 23 niños, Brook 11 halló tres casos de absceso cerebral por S. pyogenes cuya causa predisponente fue la meningitis.
Idriss y cols. 19 en 1978, estudian 34 casos con predominio de S. aureus, Peptostreptococcus y Bacteroides. Brook 20 en 1981, informó 19 casos con organismos predominantes como Peptostreptococcus, Bacteroides y Fusobacterium. Fisher y cols. 21 en 1981 publican una de las series más grandes con 94 casos, los gérmenes más frecuentemente aislados fueron Streptococcus, S. aureus, Haemophilus y Peptostreptococcus. Series más recientes de 1991 y 1992 de Aebi y cols. 22 y de Brook no muestran diferencias con los autores anteriores respecto a aislamientos y factores predisponentes, lo cuales fueron sinusitis, otitis media crónica, abscesos dentales y cardiopatías congénitas 23.
CONCLUSIÓN
El absceso cerebral puede ser causado por diversos microorganismos principalmente bacterianos y por ciertos hongos y parásitos, estos últimos sobre todo en pacientes inmunocomprometidos. Los organismos causantes de absceso cerebral dependen de factores predisponentes y del estado inmunológico del paciente 23,24.
Los factores predisponentes que más se han relacionado con absceso cerebral han sido otitis media crónica, mastoiditis, sinusitis y cardiopatías congénitas principalmente cianógenas. En el caso que se comunica, el paciente presentaba dos factores de riesgo muy importantes para desarrollar un absceso cerebral: cardiopatía congénita cianógena y otitis media crónicas supuradas frecuentes. Este último se considera que fue la vía de entrada para la formación del absceso. Además, se aisló S. pyogenes en el líquido del absceso cerebral, lo que no es frecuente en infecciones de oído medio. Por otro lado a pesar de que en el síndrome de Waardenburg-Klein existe afección auditiva, en la literatura no se ha correlacionado éste con la frecuencia o recurrencia de infecciones a nivel del oído medio. De acuerdo a lo investigado parece que éste sería el primer caso de absceso cerebral asociado a síndrome de Waardenbur-Klein de tipo I. Consideramos que hay que estar atentos al tipo de eventos supurativos invasivos en pacientes con este síndrome para determinar si forma parte de los factores de riesgo para tales eventos.

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DISPLASIA FIBROSA CRANEOFACIAL. PRESENTACION DE CUATRO CASOS
Dr. Laureano Palacio Zurita, Dr. Enrique Azuara Pliego

DIFERENCIACIÓN SEXUAL NORMAL

Dr. Raúl Calzada León *
Dra. María de la Luz Ruiz Reyes *
Dra. Maritza García Flores *
Dra. Nelly Altamirano Bustamante *
Dra. Victoria del Castillo **

* Servicio de Endocrinología Instituto Nacional de Pediatría
** Departamento de Genética

Correspondencia: Dr. Raúl Calzada León. Instituto Nacional de Pediatría. Insurgentes Sur 3700 C. Col. Insurgentes Cuicuilco. México 04530 D.F.

RESUMEN
La diferenciación sexual normal depende de la interacción de las proteínas producidas por diversos genes, contenidos tanto en autosomas como en los cromosomas sexuales.
Una vez establecido el complemento cromosómico XX o XY, la diferenciación del tejido gonadal a partir del mesodermo, requiere la participación de los genes LIM y WT-1 para posteriormente producirse el desarrollo de la gómada bipotencial hacia testículo (mediante la acción de los genes SOX-9 y SRY) o hacia ovario (regulada por el gen DAX-1).
La diferenciación de los genitales internos es dependiente de la acción de la hormona antimülleriana y de testosterona para producir un fenotipo masculino, en tanto que la diferenciación pasiva lleva a la constitución de un fenotipo femenino.
Palabras clave: Gónada, genitales, determinación sexual, genes, complemento cromosómico.

Acta Pediatr Mex 2000;21:

ABSTRACT
Normal sexual differentiation is regulated by several protein interaction, which are synthetized by different autosomal and sexual genes.
Once XX or XY chromosomic complement is stablished, LIM and WT-1 genes produces gonadal tissue differentiation from mesodermal tissue, and from this point, SOX-9 and SRY genes are involved in testicular development and DAX-1 gene in ovarian differentiation.
Internal and external genitalia requires antimüllerian hormone and testosterone actions to produce a male phenotype, meanwhile,female phenotype is acquired in a passive way.
Key words: Gonad, genitalia, sexual determination, genes, chromosomic complement.
La diferencia entre géneros, no es sólo indispensable con fines de reproducción, sino que además es probablemente la característica fentípica más apreciada y fácil de identificar entre los humanos.
De hecho, para el establecimiento de cualquier tipo de relación interpersonal, es la primera condición en ser identificada y en base a ésta se modifican los patrones conductuales sobre los que se desarrollará el comportamiento individual.
En la vida adulta, la identificación del sexo psicosocial de un individuo depende primariamente del reconocimiento de las características sexuales secundarias que expresa y se espera que el comportamiento biológico sea acorde con ellas.
Sin embargo, desde el punto de vista reproductivo, legal, educativo y moral, son las características sexuales primarias, representadas por la apariencia de los genitales externos, el determinante de la asignación del género en el momento del nacimiento, asumiéndose entonces que el sexo cromosómico y el funcionamiento gonadal son armónicas con respecto a ellas.
Cuando los genitales externos de un neonato presentan modificaciones cualitativas o cuantitativas, se produce un desbalance en las esferas afectiva y social del niño y sus padres. Se generan entonces dos urgencias médicas, ya que por un lado se debe establecer un abordaje diagnóstico que permita la identificación de la causa y con ello poder definir el sexo de asignación definitivo y por otro se inicia un abordaje terapéutico que conlleva aspectos funcionales psicológicos y reproductivos para el paciente y psicológicos para su familia.
La definición etiológica del trastorno, debe fundamentarse en una comprensión adecuada de los mecanismos involucrados en el proceso de diferenciación sexual y dado que en años recientes se han producido avances importantes en este campo, consideramos conveniente hacer una revisión extensa que permita la actualización de los conocimientos de la comunidad médica.
El desarrollo de un fenotipo sexual determinado, está condicionado por cuatro estadios consecutivos:
1. Determinación cromosómica: Se establece a partir del momento de la fecundación y condiciona no sólo el complemento cromosómico XX o XY, sino también los genes contenidos en los cromosomas autosómicos y que se encuentran involucrados en el proceso de diferenciación sexual.
2. Diferenciación gonadal: Regula el desarrollo de una gónada bipotencial hacia testículo u ovario.
3. Diferenciación sexual primaria: Dirige el desarrollo de los órganos reproductivos internos y externos del embrión, también llamadas características sexuales primarias.
4. Diferenciación sexual secundaria: Responsable de la respuesta en tiempo y lugar de múltiples tejidos a las hormonas gonadales.
Determinación cromosómica
En condiciones fisiológicas, el óvulo tiene siempre una fórmula cromosómica 23,X, por lo que la determinación del complemento sexual en este estadio depende del espermatozoide, que pude ser 23,X o 23,Y. El huevo fecundado, puede entonces tener un complemento XX que dará origen a el desarrollo de un individuo del sexo femenino, o bien XY que dirigirá la diferenciación hacia el sexo masculino.
La ausencia de cromosoma X en el óvulo, que da origen a una fórmula cromosómica 45, Y0 es incompatible con la vida y todos los productos son abortados en el primer trimestre de la gestación.
Sin embargo, los fetos con una fórmula cromosómica 45,X0, se diferencian hacia el sexo femenino, con desarrollo de derivados Müllerianos a pesar de que la estructura gonadal es anormal y ocasiona disgenesia del ovario. No obstante, una monosomía 45,X0 universal, es difícilmente compatible con la vida por lo que los fetos son habitualmente abortados en el primer trimestre del embarazo. Cuando la monosomía involucra a las células sexuales pero no a todas las células somáticas, la viabilidad del producto es mayor y un porcentaje considerable completan su desarrollo intrauterino y son identificados como portadores de un síndrome de Turner en la vida extrauterina.
En algunos casos, existe un complemento cromosómico anormal, ya sea por exceso o por falta de uno o más de los cromosomas sexuales, lo que frecuentemente da origen a alteraciones en las etapas consecutivas de la diferenciación sexual. Así por ejemplo, individuos con complementos 45,X0/46,XY, 46,XX/46,XY, 47,XXY y otras fórmulas, presentan diferentes tipos de severidad de alteración en la diferenciación gonadal que ocasiona a su vez modificaciones en la diferenciación sexual primaria y secundaria.
La mayoría de los individuos con fórmulas 47,XXX y 47,XYY, corresponden respectivamente a mujeres y varones con fenotipos aparentemente normales desde el punto de vista de la diferenciación sexual.
A partir de la fertilización, además de quedar establecido el sexo genético del embrión, es importante considerar la constitución autosómica, ya que cada vez son más los genes contenidos en éstos que se identifican como participantes activos del proceso de diferenciación sexual y cuya deficiencia puede dar lugar a alteraciones fenotípicas y reproductivas.
Diferenciación gonadal.
La constitución de una gónada primaria, tanto en el aspecto histológico como ultraestructural es idéntica en los fetos XX y en los XY, por lo que no parece ser dependiente del sexo. Sin embargo, una vez que existe la gónada bipotencial, deben iterrelacionar diversos genes para dirigir la diferenciación hacia testículo u ovario.
En una primera etapa, a partir de a quinta semana de gestación, existe un engrosamiento del área celómica o del epitelio mesodérmico en el borde medioventral de la cresta urogenital. La proliferación de las células de este epitelio, junto con el mesénquima subyacente (mesodermo intermedio), produce un agrupamiento celular en el lado medial del mesonefros, conocido como cresta urogenital, en donde se van alojar proyecciones epiteliales llamadas cordones sexuales y que contiene a las células germinales primordiales que han migrado desde el mesodermo extraembrionario, para constituir a la gónada bipotencial durante la sexta semana de gestación. Las células germinales son fundamentales para asegurar la fertilidad, pero sin embargo, no lo son para la diferenciación de la gónada en testículo ni para el desarrollo posterior de la diferenciación sexual primaria ni secundaria del varón, en tanto que si no se encuentran presentes, no se formará tejido ovárico. Para la octava semana, el número de células germinales ha aumentado hasta cerca de 500,000 1.
Hay una diferencia en tiempo para la diferenciación gonadal entre los sexos. Bajo la influencia de los genes testículo-determinantes, la configuración histológica del testículo inicia entre la sexta y séptima semanas, en tanto que el ovario permanece en estado indiferenciado hasta la 12 semana.
A partir de 1986 se han descrito una serie de genes que codifican la síntesis de proteínas reguladoras de la diferenciación de la gónada en testículo o en ovario. Si bien algunos trabajos muestran datos aún contradictorios y diversos, la mayoría de las investigaciones apoyan aspectos funcionales bien definidos que permiten establecer secuencias de regulación en el proceso de desarrollo gonadal. Los principales genes involucrados en este proceso se presentan en el cuadro 1.
Los genes ZF
En 1986, al establecer un mapa genético del cromosoma Y, se identificó un gen en la región seudoautosómica del brazo corto (cercano a la localización del gen SRY), que codifica para una proteína de 404 aminoácidos que contiene 13 motivos de "dedos de zinc", similar estructuralmente a lo informado para diversos factores de transcripción. Se le denominó ZFY (Zinc Finfer gene on Y chromosome) y aunque al principio se pensó que únicamente estaba contenido en este cromosoma, pronto se identificó un homólogo en el cromosoma X. al que se le dio el nombre de ZFX (Zinc Finfer gene on X chromosome) 2.
Aunque inicialmente se pensó que ZFY jugaba un papel importante en el proceso de diferenciación de la gónada bipotencial hacia testículo, diversos estudios han puesto en duda esta función, debido a que tanto éste como ZFX se expresan en distintas líneas celulares entre la etapa de dos células y la formación del blastocisto, en lo que corresponde a un período pregonadal, además del hecho de que en otros mamíferos está contenido en cromosomas autosómicos y de que también se expresa en reptiles. Su función en la diferenciación gonadal de humanos parece radicar en la regulación de la diferenciación del mesodermo intermedio, del que se originará posteriormente la cresta genital. Sin embargo, ya formados los ovarios o los testículos, mantienen la viabilidad, crecimiento y cantidad de células germinales en ambas gónadas. En etapas embrionarias posteriores ZFY está involucrado en la formación del epidídimo y en la vida adulta continúa expresándose en los testículos, mientras que ZFX parece estar implicado en la prevención de algunos estigmas del síndrome de Turner 3-9.
WR-1
Localizado en el brazo corto del cromosoma 11 (11p13) este gen determina la síntesis de una proteína que contiene "dedos de zinc" y cuya función es regular la transcripción de DNA, particularmente durante las etapas de interacción entre los tejidos mesenquimatoso y epitelial 10
Su nombre deriva de la asociación con individuos que desarrollan tumor de Wilms, aunque también se han descrito casos de síndrome de WAGR (tumor de Wilms, aniridia, anormalidades genitourinarias y retraso mental)11.
Se expresa en el epitelio germinal y en los cordones sexuales (células de Sertoli en el varón y células de la granulosa en la mujer), pero no en las células germinales y es indispensable para el desarrollo inicial de las gónadas y de los riñones 12.
Cuando existe una mutación homocigota, su expresión ocasiona una falla casi total para el desarrollo de riñones y de gónadas, en tanto que en heterocigotos para la mutación se presenta el síndrome de Denys-Drash (síndrome nefrótico congénito, tumor de Wilms y anormalidades genitales) 13,14.
En México se han descrito pocos casos de síndrome de Denys-Drash, se menciona la asociación de testículos abdominales disgenéticos y gonadoblastoma bilateral con esclerosis mesangial difusa y nefroblastoma 15.
Las alteraciones genitales son específicas de individuos XY y varían de manera considerable, en tanto que las alteraciones gonadales, particularmente estrías, gónadas inmaduras y ovotestis, aunque son más frecuentes con cariotipo XY, se pueden encontrar en pacientes XX 16.
LIM-1
El gen se localiza en el brazo corto del cromosoma 11 (11p12-13) y codifica para la síntesis de una proteína de 384 aminoácidos que contiene dos dominios ricos en cisteína unidos por zinc y un dominio de caja, necesarios para la regulación de la transcripción de DNA 17.
Está involucrado en la diferenciación inicial del tejido mesonéfrico que dará origen a las gónadas y se expresa en el mesodermo intermedio y en los cordones mesonéfricos, para posteriormente limitarse a estructuras encefálicas, al conducto mesonéfrico y los túbulos renales 18.
La deleción homocigota produce una falla total para el desarrollo de riñones y gónadas 19.
FTZ-F1
Este gene se localiza en el brazo largo del cromosoma 9 (9q33) y contiene varias regiones funcionales: dos dedos de zinc, una caja reguladora y dos sitios involucrados en la unión del ligando y en la dimerización y el dominio AF-2, que sintetiza una proteína conocida como factor de esteroidogénesis-1 (SF-1) que es un receptor nuclear de hormonas 20.
Se expresa en la cresta urogenital de la que derivarán las glándulas adrenales y las gónadas, siendo indispensable para la formación de estos órganos. Su expresión continúa activa en la corteza adrenal diferenciada y en las células de Sertoli del testículo (favoreciendo la síntesis y secreción de hormona antimülleriana), pero en el ovario se deja de expresar durante todo el desarrollo embrionario y no se reactiva sino hasta que la diferenciación del folículo primario se completa 21.
La mutación homocigota produce un fallo completo para el desarrollo de las gónadas (con regresión rápida hacia la apoptosis), las adrenales y el hipotálamo 22.
Las funciones de SF-1 son: regulación de la expresión de los genes involucrados en la síntesis de las hidroxilasas de esteroides y de la aromatasa P-450, aumento en la síntesis de testosterona y disminución de la conversión de andrógenos a estrógenos. Además se piensa que este gen regula el inicio de la transcripción de la hormona antimülleriana 23.
A nivel hipotalámico es necesario para la formación del núcleo ventromedial y la síntesis de la hormona liberadora de gonadotropinas hipofisiarias (FnRH), en tanto que en la hipófisis juega un papel importante en la capacidad de producir LH y FSH 24.
SRY
Inicialmente denominado factor determinante testicular, consiste en un gen único (con sólo un intrón y sin exones), que se encuentra localizado cerca de la región seudoautosómica del brazo corto del cromosoma Y. Su nombre deriva de la Región del cromosoma Y involucrada en la determinación del Sexo 25.
Su expresión se observa en la células somáticas de la gónada pero no en las células germinales y sintetiza una proteína de 204 aminoácidos, en cuya región central se encuentra una caja HMG (proteínas de alta movilidad) constituida por 79 aminoácidos, que corresponde a su dominio funcional, la cual se une a la estructura del DNA tanto en una secuencia no específica como al reconocer la secuencia 5'-AACAAAG-3', induciendo un giro de 80° en la hélice de DNA, que permite la expresión de una región "permanentemente" oculta del genoma, que entre otras funciones actúa como gen promotor para la expresión de los genes de la hormona antimülleriana y de la aromatasa P450 26,27.
La importancia del papel que juega este gen en la diferenciación sexual, deriva de los siguientes estudios:
a) Si a huevos fertilizados de ratones transgénicos XX se les inyecta el gen SRY, se obtienen productos con testículos y genitales externos masculinos 28,
b) En el 15 a 20% de los casos de varones XX se presentan mutaciones del gen SRY 28,
c) Con excepción de dos mutaciones que se presentaron en pacientes con hermafroditismo verdadero, todas las demás se observan en pacientes con disgenesia gonadal completa que tienen una falla total en la determinación testicular y cuyo resultado es la formación de ovarios que muestran una degeneración rápida hacia estrías de tejido conectivo, totalmente carentes de células germinales 30.
Dado que entonces las mutaciones se asocian a infertilidad, se asume que todos los casos informados corresponden a mutaciones de novo.
La función de SRY parece ser competir con el gen SOX3 para su unión con el gen SOX9 y producir un cambio conformacional que facilita la transcripción de este último, al impedir que SOX9 se una a la proteína producida por el gene SOX3, que la inhibiría 31.
SOX9
Pertenece a los genes relacionados con SRY (SRY-box-related), con el que muestra una homología estructural de 71% a nivel de la caja HMG, por lo que se pienca que es un regulador de la transcripción de DNA. Probablemente codificado en el brazo largo del cromosoma 17 (17q24-25) su identificación se debió al estudio de pacientes SY con displasia campomélica que presentaban reversión sexual (fenotipo femenino) y malformaciones gonadales y genitales 32.
La expresión en la cresta urogenital, túbulos colectores del riñón metanéfrico en desarrollo y en las zonas de formación de cartílago, se encuentra en ambos sexos, pero a partir del momento en que se inicia la expresión del gene SRY, cesa en la gónada femenina, en tanto que se incrementa en el testículo (particularmente en las células de Sertoli, en la rete testis y en los túbulos seminíferos), así como alrededor de los conductos Müllerianos y en los túbulos mesonéfricos que originarán al epidídimo 33.
La mayoría de los casos de displasia campomélica son heterocigotos para una mutación, lo que sugiere su carácter dominante y dado que no se han encontrado mutaciones en individuos SY que no presentan la asociación de anormalidades óseas y alteraciones gonadales, se asume que son inseparables la función sobre el desarrollo del testículo y en la condrogénesis. En ésta última, es un factor activador del gen para la colágena tipo II (COL2A1), que sintetiza una proteína constituyente de la matriz extracelular del cartílago 34.
DAX-1
Este gen se encuentra en el brazo corto del cromosoma X (Xp21) y se expresa en el hipotálamo y en las células somáticas de la cresta urogenital que formará a las glándulas adrenales, pero al contrario de lo que sucede con el gen SOX9, su expresión cesa en el testículo al momento en el que se expresa el gen SRY, pero continúa en el ovario durante todo el proceso de su diferenciación 35.
Pertenece al tipo de genes DSS, cuya función depende del número de copias que se expresan (locus de reversión sexual sensible a la dosis) y dado que alteraciones en la misma región del cromosoma X producen hipogonadismo hipogonadotrópico e insuficiencia adrenal por falta de desarrollo de la corteza suprarrenal definitiva conocida como hipoplasia adrenal congénita (HAC) ligada al X, se propuso el nombre de gen 1DSS de la región crítica del cromosoma X, parta el desarrollo de HAC 36.
Las principales funciones de la proteína sintetizada por este gene son:
a) Antagonizar las funciones de la proteína sintetizada por el gene SRY de manera cuantitativamente competitiva. Es decir, cuando existe una copia del gen DAX-1 (organismos XY), el SRY es capaz de reprimirlo, po lo que se favorecerá la diferenciación de la gónada bipotencial hacia testículo 37.
b) Al unirse al gen promotor de la proteína reguladora de la esteroidogénesis (StAR), actúa como represor de la expresión de ésta, que es la encargada de transportar el colesterol a través de la membrana de la mitocondria (evitando que se una SRY que es un estimulador) 38.
c) Compite con SRY por la unión con SF-1. El complejo SF-1/DAX-1 tiene un efecto bloqueador sobre la actividad de la proteína StAR, en tanto que SF-1 libre (cuya síntesis es favorecida por SRY) tiene acciones estimuladoras 39.
d) Regula la expresión del gen DAX-1, de tal manera que al aumentar la cantidad de proteína, se une al DNA de manera independiente de la secuencia de nucleótidos y reprime la expresión del gene.
Así entonces, en un individuo XY sano, el SRY favorece la transcripción y síntesis de StAR y la síntesis de SF-1, el cual potencia la acción de esta proteína, garantizándose consecuentemente la síntesis de andrógenos. Al mismo tiempo, al evitarse competitivamente la unión de la proteína DAX-1 con el gen que codifica para la síntesis de StAR, se produce un exceso de la proteína DAX-1 libre, que bloqueará la transcripción de su propio gen, por lo que su concentración sérica disminuirá significativamente y favorecerá el aumento de la relación SRY:DAX-1.
Otros genes involucrados en la diferenciación gonadal
Deleciones de la región terminal del brazo corto del cromosoma 9 (9p) se observan en un gran porcentaje de pacientes que presentan disgenesia gonadal sin alteraciones extragonadales, así como en pacientes 46,XY con reversión sexual pero sin alteraciones gonadales. Es interesante mencionar que un gen homólogo a ZFY, pero autosómico, ha sido encontrado en la región 9p22-pter 40.
Los pacientes 46,XY 9p-, sin otras alteraciones cromosómicas asociadas presentan microcefalia, genitales femeninos aparentemente normales incluso con derivados müllerianos normales, pero con útero muy hipoplásico, remanentes de estructuras wolffianas, estrías gonadales, síntesis normal de esteroides adrenales y función adrenohipofisiaria normal 40.
Por otro lado, en pacientes con deleción 18p se puede presentar disgenesia de las gónadas, en tanto que la deleción 10q (especialmente 10q25.3-q26.2 o 10q26-qter) se asocia a reversión sexual en individuos con cariotipo XY, con un fenotipo que puede ser femenino o bien ambiguo, constituido por gónadas no descendidas (100%) o micropene (66%), retraso de crecimiento intrauterino (33%), microcefalia, malformación de pabellones auriculares, micrognatia y clinodactilia (50%) y limitación para la extensión del codo y sindactilia (20%) 41,42.
En el brazo largo del cromosoma X se encuentran otros dos genes asociados a alteraciones gonadales: En la región Xq28 se localiza el gen MTM-1, cuya deleción produce una Miopatía MioTubular y genitales ambiguos, en tanto que en la localización Xq13.3 está el gen XH2, que codifica para la síntesis de una helicasa de DNA, que produce disgenesia gonadal, atrofia óptica y retraso mental severo si muestra una estructura anormal 43,44.
En resumen, los genes LIM-1, WT-1 y FTZ-F1 actúan sobre los estadios iniciales de la formación de la cresta urogenital para permitir la organización tisular que ocasionará la formación de la gónada bipotencial. La diferenciación de ésta en testículo requiere de la actividad de SRY, SOX9 y StAR, en tanto que la presencia de DAX-1 favorece la formación de un ovario (Fig. 1). Estos genes pueden dividirse en tres grupos, de acuerdo a su mecanismo de acción:
a) Genes que codifican la síntesis de proteínas con dedos de zinc que se unen al DNA como reguladores de la transcripción: LIM-1 y WT-1.
b) Genes que producen proteínas que se contactan con la región de unión entre las cadenas de nucleótidos del DNA e intervienen en su plegamiento: SRY, SOX9.
c) Genes que codifican receptores nucleares para hormonas: DAX-1 y FTZ-F1.

Bajo la dirección en tiempo y espacio de los genes mencionados y muy probablemente de otros aún no descritos, se produce la diferenciación de ambas gónadas.
Diferenciación testicular
Histológicamente es ya evidente en la séptima semana de gestación, cuando los cordones sexuales primitivos (cordones seminíferos) se han condensado y extendido en la región central o medular, conformando el rete testis, que contiene tanto células germinales primitivas como células de Sertoli (derivadas del epitelio superficial). Los cordones seminíferos son separados entre sí por tejido mesenquimatoso que más tarde dará origen a las células de Leydig o intersticiales. En este momento, coincidiendo con la formación de la túnica albugínea (cápsula fibrosa gruesa), que rompe el contacto entre los túbulos seminíferos y el epitelio superficial, cesan la meiosis y la proliferación y se detiene la maduración de las células germinales en estado de espermatogonias primitivas. Aunque evidentemente existe una substancia inhibidora de la meiosis, existe discrepancia sobre si ésta es producida por las células de Sertoli o por la separación física de las espermatogonias y el rete testis. Durante la octava semana de gestación aparecen las células de Leydig, que una semana después inician la producción de testosterona por efecto de la gonadotropina coriónica y más tarde por la hormona luteinizante (LH) producida por la hipótesis fetal; estas células proliferan durante el tercer y cuarto meses de vida intrauterina, momento en el que se alcanza el pico máximo de producción de testosterona (semana 16), para posteriormente disminuir hasta que al nacimiento se encuentran concentraciones séricas similares a las observadas en la etapa prepuberal 45.
Diferenciación ovárica
Ante la ausencia de genes testiculo-determinante, la gónada indiferenciada se desarrolla inherentemente hacia ovario. A partir de la decimasegunda semana, en tanto existan células germinales presentes y ambos cromosomas X mantengan intacta la región crítica Xq1-Xq27, éstas proliferan y bajo la influencia de una substancia inductora de la meiosis (producida por el rete ovarii), se transofrman en oogonias y posteriormente en oocitos. En la semana 16, los cordones corticales rodean grupos celulares y forman los folículos primordiales. Bajo la influencia de la hormona estimulante del folículo (FSH), producida por la hipófisis fetal, se alcanza la máxima formación folicular entre las semanas 20 y 25, hasta alcanzar una población de 6 a 7 millones (en varios estados de diferenciación y degeneración), al séptimo mes de gestación. A partir de este momento empieza a disminuir su número y los oocitos detienen su diferenciación en estado de profase de la primera división meiótica (dictioteno), en la que permanecen hasta que se produce un ciclo ovulatorio al término de la pubertad 46.
DIFERENCIACIÓN SEXUAL PRIMARIA
Desarrollo común en varones y mujeres
A las siete semanas de gestación, asociadas con el mesonefros, existen dos pares de estructuras conocidas como mesonéfricas o derivados Wolffianos y paramesonéfricos o deirvados Müllerianos. Después de que la diferenciación gonadal se llevó a cabo, estas estructuras se desarrollan o no, de acuerdo a la acción de la hormona antimülleriana y de la presencia de testosterona, formando los genitales internos (Fig. 2). En el varón, a partir de las estructuras mesonéfricas y de la acción de estas dos hormonas, se forman el conducto deferente y el epidìdimo, en tanto que en las mujeres, ante la ausencia de las dos hormonas, los derivados Müllerianos dan origen a parte de la vagina, el útero y las trompas de Falopio 47.
En el extremo inferior los derivados Wolffianos alcanzan la pared lateral de la cloaca y forman el seno urogenital primitivo, separado del recto por la cresta alantoidea. La parte frontal del seno urogenital primitivo da origen al primordio vesicoureteral, mientras que la porción caudal al seno urogenital definitivo. Por su parte, el extremo celómico de los derivados Müllerianos dan lugar al ostium de las trompas de Falopio. En su porción superior éstos están localizados externamente con respecto a los derivados Wolffianos, pero a nivel del polo inferior de la gónada primitiva, cruzan ventralmente, de tal manera que su extremo inferior es interno con respecto a los derivados paramesonéfricos. En su porción terminal inferior las dos estructuras Müllerianas se fusionan para formar el conducto uterovaginal, que toma contacto con la pared posterior del seno urogenital y forma el tubérculo Mülleriano 47.
Los genitales externos derivan de un primordio bipotencial. La porción terminal del intestino posterior o cloaca está cerrado por la membrana cloacal que tiene dos porciones: anterior o membrana urogenital y posterior o anal. Lateralmente a la membrana urogenital se desarrollan los pliegues uretrales, que se encuentran envueltos por los cojinetes labioescrotales. La membrana urogenital termina frontalmente en el tubérculo genital, localizado en la región infraumbilical del abdomen en desarrollo 47.
Desarrollo masculino
Cuando los testículos han terminado su diferenciación, las células de Sertoli empiezan a producir una glucoproteína (codificada en el brazo corto del cromosoma 19), conocida como hormona antimülleriana (AMH), que es responsable de la regresión de las estructuras Müllerianas, al producir apoptosis o muerte programada de las células que las constituyen 48.
La AMH se une a los receptores de membrana de las células nesenquimatosas que rodean a los conductos Müllerianos e induce la involución en dirección apical-caudal. Este evento no es sólo dependiente de la cantidad de hormona, sino también limitado a un momento determinado del desarrollo, como lo demuestran los siguientes estudios:
a) El grado de regresión anatómica de las estructuras Müllerianas muestra una correlación directa con los niveles de AMH y se requieren concentraciones locales elevadas para que el efecto de la AMH sea completo. En individuos con disgenesia gonadal mixta, en los cuales una o ambas gónadas presentan disminución de la función, se observa la persistencia de estructuras müllerianas ipsilaterales a la gónada más afectada 49,50.
b) Sin embargo, al término de la octava semana, las estructuras paramesonéfricas dejan de ser sensibles a esta hormona porque son incapaces de continuar sintetizando al receptor específico (proteína cinasa serina/treonina con un solo dominio transmembrana). La producción de AMH por las células de Sertoli está favorecida por SF-1 (que se une a una secuencia de 20 pares de bases del gen para AMH, induciendo su transcripción) y probablemente también por SRY, aunque la función de éste como activador transcripcional directo se ha puesto en duda 51.
c) Cuando existen mutaciones del gen de AMH o bien resistencia a su acción por alteraciones a nivel del receptor o eventos postreceptor, se observa persistencia de las estructuras Müllerianas en individuos con fenotipo masculino y fórmula cromosómica XY 52.
A la sexta u octava semanas de gestación, las células de Leydig aparecen en el testículo, producto de la diferenciación de células mesenquimatosas del neuroectodermo que migraron a la cresta gonadal y debido al efecto de la gonadotropina coriónica (que actúa a través de un receptor de membrana cuyo dominio transmembrana está acoplado con el sistema de las proteínas G) empiezan a secretar andrógenos, cuya acción es fundamentalmente la masculinización del feto 53.
La existencia de alteraciones estructurales de los dominios extracelular o transmembrana del receptor para gonadotropina coriónica o para LH en las células de Leydig, produce aplasia de estas células con la consecuente falta de producción de andrógenos. El fenotipo de los pacientes afectados puede variar desde genitales externos femeninos, testículos inguinales con pocas células de Leydig inmaduras, presencia de epidídimo y vasos deferentes pero ausencia de próstata y vesículas seminales, una vagina pequeña que termina en fondo de saco y falta de desarrollo mamario, hasta genitales externos masculinos pero con micropene (con o sin hipospadias), testículos inguinales con células fibroblásticas pero sin células de Leydig o incluso varones fenotípicamente normales pero infértiles 54-56.
Los defectos en el receptor para FSH producen sólo oligoespermia moderada a severa, pero el desarrollo gonadal y genital corresponde a un fentipo masculino 57.
El efecto de la gonadotropina coriónica a partir de la octava semana y de ésta hormona y de LH combinadas a partir de la duodécima semana, ocasiona no sólo un incremento en la biosíntesis de andrógenos, sino la diferenciación y proliferación de las células de Leydig, las cuales son más intensas en las semanas 14 y 15 de la gestación, llegando a ocupar la totalidad del espacio intersticial. Si bien se requiere sólo de testosterona para que se produzca desarrollo de los conductos Wolffianos entre las semanas 9 y 13 de la gestación, su conversión a dihidrotestosterona (DHT) por la enzima 5-a-reductasa es esencial para la virilización del seno urogenital y de los genitales externos, ya que esta hormona tiene mayor afinidad por el receptor de andrógenos y una vez unida a éste, el complejo hormona-receptor es más estable y mantiene consecuentemente una vida media mayor. Las células de Leydig fetales difieren de las del adulto en que tienen una menor actividad de la aromatasa y una capacidad reducida para desensibilizarse a la acción de LH y HCG, lo que ocasiona una elevada producción de andrógenos aún con concentraciones elevadas de estas hormonas 58-60.
Por efecto directo de la testosterona se desarrollan los conductos eyaculadores, los vasos deferentes, las vesículas seminales y el epidídimo, en tanto que se requiere de la acción de DHT para la constitución del escroto, pene y próstata 60.
La síntesis de andrógenos por las células de Leydig inicia en la décima semana alcanzando su máximo entre las semanas 14 y 16 y aparentemente está regulada por la presencia de SF-1 que induce en esta misma etapa la expresión de los genes de las enzimas esteroidogénicas P450scc, P450c17 y P450c21 60.
La acción de los andrógenos sobre cada conducto wolffiano es responsable de la formación y desarrollo del epidídimo en su extremo distal, cerca de los testículos. El resto de las estructuras mesonéfricas da origen a los vasos deferentes, a partir de los cuales se forman las vesículas seminales en su extremo proximal, cerca de la uretra. El segmento que se encuentra entre la vesícula seminal y la uretra forma el conducto eyaculador.
Los genitales externos empiezan a masculinizarse a partir del día 65 de la concepción, observándose los siguientes eventos (Fig. 3):
a) La distancia anogenital aumenta.
b) Se fusionan los cojinetes labioescrotales, de tal manera que cada uno forma la mitad ipsilateral del escroto.
c) Los bordes del pliegue uretral se fusionan para formar el pene y el orificio uretral externo se mueve hacia el glande.
d) Los cuerpos cavernosos y esponjoso derivan del tejido mesenquimatoso del falo.
Si bien el proceso de masculinización está completo a las 14 semanas de gestación, no se observan diferencias entre el tamaño del pene y el del clítoris sino hasta después de la semana 16, aunque el crecimiento más importante ocurre entre la semana 20 y el término de la gestación.
Cualquier defecto en la síntesis de andrógenos produce alteraciones tanto en los genitales internos como en los externos, en tanto que la deficiencia en la formación de DHT afecta sólo a los genitales externos.
Después del nacimiento, hay una regresión funcional de las células de Leydig cuya causa es aún desconocida y no se sabe aún si las células fetales inactivas permanecen en el testículo, se diferencian o si degeneran. Aproximadamente al segundo mes de vida postnatal, se observa un incremento en el desarrollo de células de Leydig, asociado con un incremento en la producción de testosterona, dependiente de la producción hipofisiaria de LH, pero a partir de este momento y hasta el final del primer año de vida decrece el número de células y no es sino hasta el inicio de la pubertad cuando se presenta otra oleada de diferenciación de células mesenquimatosas hacia células de Leydig 61.
El descenso del testículo, localizado inicialmente a nivel abdominal, se lleva a cabo en dos fases:
1. No dependiente de andrógenos: El testículo diferenciado permanece cercano a lo que posteriormente será la región inguinal (mientras el abdomen crece en sentido craneocaudal), anclado en ese lugar por el ligamento suspensorio caudal o gubernáculo, que se acorta y engruesa, siempre y cuando el ligamento suspensorio craneal que mantiene al tracto urogenital cercano al diafragma en desarrollo, presenta una regresión progresiva 62.
2. Dependiente de andrógenos: A partir de la semana 24 de la gestación, el testículo alcanza el anillo inguinal interno y en el séptimo mes pasa a través del canal inguinal hacia el escroto, de tal manera que en el 97% de los recién nacidos a término ambos testículos se localizan en su posición escrotal definitiva. Los andrógenos son indispensables para que se produzca la migración inguinoescrotal, aunque otro tipo de factores como la presión abdominal y la migración del gubernáculo a través de la región púbica del escroto son necesarias.
Desarrollo femenino
La formación de folículos se inicia durante el cuarto mes de vida fetal. Al momento del nacimiento existen entre 3 y 5 millones de folículos, encontrándose tanto folículos primordiales como intermedios y folículos primarios pequeños 64.
El crecimiento del folículo basal a las etapas prenatales (también conocido como crecimiento folicular tónico) es independiente de las gonadotropinas, ya que en este estadio de diferenciación, no existen receptores celulares para FSH, pero a partir de que los folículos alcanzan 2 a 5 mm, el crecimiento y la diferenciación hasta el estadio preovulatorio y el crecimiento de las células de la granulosa son dependientes de FSH, en tanto que LH controla la esteroidogénesis de las células de la teca. Los folículos más sensibles a FSH, producen predominantemente estrógenos por aumento de la actividad de las enzimas P450scc, del complejo D5-3b hidroxiesteroide deshidrogenasa-D4-5 isomerasa (que favorecen la síntesis de progesterona) y de la aromatasa 65.
El receptor para LH/HCG es una proteína de 699 aminoácidos con un peso molecular de 75 kDa, codificada en el cromosoma 2p21 y que contiene una porción extracelular con forma de herradura, en donde se une la hormona (con seis sitios potenciales para glucosilación y 14 secuencias repetidas de 25 aminoácidos, característico de glucoproteínas ricas en leucina), un dominio transmembrana de 7 hélices, característico de los receptores acoplados al sistema de las proteínas G y una porción intracelular rica en serinas y treoninas, sitios probables de fosforilación 66.
Las pacientes con mutaciones homocigotas que inactivan al receptor para LH, presentan una diferenciación sexual, un desarrollo puberal y folicular normales, pero son anovulatorias y amenorreicas 67.
El receptor para FSH está codificado en el cromosoma 2p21 y está constituido por 678 aminoácidos con un peso molecular de 76.5 kDa. La porción extracelular de 348 residuos y 4 sitios potenciales para N-glucosilación, tiene una homología estrcutral de 50% con el receptor para LH/HCG, en tanto que ésta es del 70% en el dominio transmembrana de 264 animoácidos 68.
Las mujeres con mutaciones para el receptor de FSH presentan una pubertad retrasada sin que se afecte la diferenciación genital, pero los ovarios muestran un desarrollo folicular prepuberal con predominio de folículos primarios 69.
En ausencia de hormonas testiculares, el desarrollo del primordio de los genitales internos y externos es hacia el sexo femenino, independientemente de la existencia o no de ovarios.
Debido a la ausencia de AMH, las estructuras Müllerianas permanecen estables y se desarrolla: su porción superior, localizada entre la apertura de la cavidad celómica y el punto de cruce del ligamento inguinal, forma las trompas de Falopio. A partir de este punto, se fusionan centralmente para constituir al útero y el extremo inferior contribuye a la formación de la vagina. Debido a la ausencia de andrógenos, existe regresión de las estructuras wolffianas a partir de la décima semana, en tanto que el seno urogenital muestra un crecimiento importante a partir de la undécima semana y da origen a una evaginación conocida como bulbo senovaginal que en la semana 15 se fusiona con el tubérculo mülleriano para formar la vagina. Hacia la mitad de la vida intrauterina, la vagina adquiere su lumen y su extremo caudal avanza por debajo de la uretra, para alcanzar el perineo mediante un orificio propio.
La feminización de los genitales externos comienza con la formación de la comisura dorsal, entre los engrosamientos labioescrotales que darán origen a los labios mayores. Los pliegues uretrales no se fusionan y en cambio se diferencia hacia labios menores y el tubérculo genital da origen al clítoris. La porción fálica del seno urogenital forma el vestíbulo, en el cual desembocan el meato uretral, el orificio vaginal y el ostium de las glándulas vestibulares (Fig. 3).

PIES DE FIGURAS
Fig. 2. Diferenciación de genitales internos.
Fig. 3. Diferenciación de genitales externos.

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LA REVISTA CIENTÍFICA EN MEDICINA (VII de XIV)
3. LA PUBLICACIÓN DE UN ARTÍCULO CIENTÍFICO.
La revisión del manuscrito

Dra. Ma. Cristina Sosa de Martínez‡ *
M. en C. José Luis Pablos Hach *
Ma. Cristina Martínez Sosa **

(*) División de Investigación, Instituto Nacional de Pediatría, S.S
(**) Revista Ingeniería, Investigación y Tecnología, Universidad Nacional Autónoma de México
(‡) Beca Conacyt No 86532. Maestría en Metodología de la Ciencia. PESTyC. Instituto Politécnico Nacional

Correspondencia: Dra. Ma. Cristina Martínez. Departamento de Metodología de Investigación. Instituto Nacional Pediatría Col. Insurgentes Cuicuilco 04531 México, D.F.
correo electrónico: mcmtz@cenids.ssa.gob.mx

RESUMEN
El séptimo artículo de la serie tiene como finalidad describir aspectos relevantes sobre la publicación de un artículo científico, en particular, los estudios realizados para evaluar la calidad de la revisión del manuscrito y algunas características de la forma en que se lleva a cabo la revisión, como por ejemplo el tiempo que dedican los revisores, el papel que desempeñan algunos factores, tales como el anonimato del autor, del revisor o de ambos, así como el resultado de seleccionar a los revisores según la sugerencia del autor. Se mencionan también estudios del posible efecto en la revisión de factores tales como la institución donde labora el autor, la calidad de la presentación del manuscrito, el hecho de que se trate de un manuscrito con resultados negativos. Finalmente se señalan algunas investigaciones sobre la concordancia entre los dictámenes de los revisores.
Palabras clave: Revisión por pares, revistas médicas.

Acta Pediatr Mex 2000;21:

ABSTRACT
The purpose of the seventh article in this series is to describe some relevant topics about the publication of a scientific article in a medical journal. In particular, studies to evaluate the quality of peer review, as well as some characteristics in the way the review is performed. For example, the time reviewers spend reviewing a manuscript; the role played by some factors, such as blinding the author, the reviewer or both, as well as selecting the reviewer according to the author's suggestion. The possible effect of some aspects on the review are mentioned, such as the author's working place, the quality of the manuscript presentation or negative results. Some studies performed regarding reviewers' report concordance are mentioned.
Key words: Peer review, medical journal.

3.3.2. La revisión del manuscrito
La forma en que se lleva a cabo la revisión por pares en diferentes revistas, su dictamen, las recomendaciones resultantes y la concordancia entre los revisores ha sido motivo de estudio.
Para determinar si la forma en que se lleva a cabo la revisión por pares es semejante en todas las revistas médicas, Weller,1,2 establece a priori dos categorías de revistas médicas: Grupo I, formado por revistas de mucho prestigio con orientación clínica (16 revistas) y Grupo II, revistas especializadas o interdisciplinarias indexadas en Index Medicus. Obtiene la información de todo el Grupo I entrevistando a sus editores y en el Grupo II envía un cuestionario a 124 editores de ese Grupo de los que responde el 69%.
El Cuadro 1, muestra que los grupos difieren en la forma en la que realizan la revisión. Por ejemplo, en el Grupo I se solicita con menor frecuencia la revisión por pares porque cuenta con equipo editorial. Sin embargo, en ambos grupos se recurre a un promedio de 2.1 revisores por manuscrito.
Cuadro 1
Papel del editor en la comunicación entre autores y revisores (en %)2
Grupo I (n=16) Grupo II (n=86)
El autor desconoce quién es el revisor 100 96
El revisor cegado a la identidad del autor 0 33
Informe final sin firma del revisor 36 (s/iª=2) 86 (s/iª=4)
El revisor es sugerido por el autor 40 (s/iª=1) 18 (s/iª=24)
No se recurre a quien solicita el autor 73 (s/iª=1) 77 (s/iª=25)
El autor recibe copias de la revisión 94 83
La decisión final se informa al revisor 94 68
Los informes de los revisores pueden ser vistos por los demás revisores 81 36 (s/iª=1)
Tasa de rechazo 67 48
(s/iª=n) = sin información en n revistas

Cleary y Alexander,3 envían un cuestionario a 114 editores de revistas médicas en inglés, de los que responde el 84%, para determinar si tanto los revisores, como los editores conocen la identidad del autor. Encuentran que los revisores están cegados en 19% de las revistas, mientras que ninguno de los editores lo está.
Para conocer el tiempo que dedican a la revisión, así como algunas características de los revisores de Br Med J, su editor, S. Lock,4 envía en 1984 un cuestionario a 343 revisores, de los que responde el 87%. Observa que 146 son editores o miembros de comités editoriales; revisan manuscritos para un promedio de cinco revistas; sólo una tercera parte de dichas revistas no es de la especialidad del revisor; los revisores dedican en promedio menos de dos horas a cada manuscrito.
Yankauer,5 estudia la carga de trabajo de los revisores de Am J Public Health durante 1988 y 1989. Calcula las siguientes medianas de las respuestas de 259 de los 276 revisores encuestados: realizan revisiones en 3.6 revistas; dedican 2.4 horas a la revisión, es decir, un promedio de 26.6 h en los dos años del estudio. Entre los hallazgos del estudio se encuentra que el tiempo que dedican es inversamente proporcional a la cantidad de manuscritos que revisan. En cambio, en el estudio realizado por N. Black y cols.,6 encuentran que se incrementa la calidad de la revisión en función del tiempo que se le dedica, siempre y cuando no exceda de tres horas.
Hatch y Goodman,7 en un estudio sobre los revisores de la revista J Nat Cancer Inst encuentran que 199 de los 388 revisores que contestan su encuesta, realizan su propia revisión bibliográfica para los artículos que se les envían.
3.3.2.1. Evaluación de la calidad de la revisión
En el Segundo Congreso Internacional de Revisión por Pares en las Publicaciones Biomédicas de 1993, Feurer y cols.,8 presentan la validación de un instrumento para medir la calidad de la revisión por pares. Los factores considerados, así como el peso que reciben son: 1. Puntualidad 21%; 2. llenado de la hoja de evaluación 7%; 3. cortesía en la presentación de los comentarios 7%; 4. revisión sección por sección 21%; 5. ofrecimiento de referencias de apoyo 14%; 6. Resumen, recomendaciones o ambos 14% y 7. sugerencia de nuevas ideas y perspectivas 14%, no se menciona a qué corresponde el 2% restante.
3.3.2.3. Papel de algunos factores sobre la revisión
1. Autor enmascarado
Ante la inquietud de que la calidad de la revisión es mayor cuando los revisores están cegados a la identidad del autor que cuando no lo están, McNutt y cols.,9 realizan un estudio en la revista J Gen Intern Med. El estudio consiste en enviar el mismo manuscrito a dos revisores, un total de 127 manuscritos consecutivos, con la diferencia de que en uno de los manuscritos, se quita el nombre del autor y de su institución (aunque no se enmascaran las referencias al trabajo del autor). Como dato curioso para demostrar la facilidad con que enmascaran la identidad del autor, señalan que al inicio del estudio, tardan 30 minutos en cegar el estudio y al final, solamente cinco. Las instrucciones para los revisores y la forma de evaluar la revisión son las utilizadas por A. T. Evans y cols.10 Las variantes son: 1. el editor asigna una calificación global y 2. se le envían al primer autor los comentarios de cada uno de los revisores, para que desde su punto de vista califique los mismos cinco aspectos y también asigne una calificación global.
Cuando se comparan las calificaciones del editor, en relación a que el revisor esté o no cegado a la identidad del autor, la calidad de la revisión del revisor es significativamente mayor (p<0.02), especialmente con respecto a 1. determinar la importancia de la cuestión; 2. enfocar su atención a los aspectos relevantes del manuscrito y 3. evaluar los métodos. Al comparar las calificaciones otorgadas por el autor, solamente se detectan diferencias significativas respecto al conocimiento del tema que tiene el revisor cegado (p<0.05). Cuando se analizan conjuntamente la opinión de los editores y de los autores, también se detectan diferencias significativas (p=0.007) a favor de los revisores cegados. La mediana de tiempo dedicado a la revisión es de 2.5 horas, sin que se detecten diferencias significativas entre revisores cegados, de aquéllos que sí lo están. Al preguntar a los revisores si les fue posible descubrir la identidad del autor, la respuesta fue negativa en el 73% de los casos.
M. Fisher y cols.,11 hicieron un estudio en 57 manuscritos consecutivos enviados a la revista J Dev Behavior Pediatr, entre septiembre de 1991 y marzo de 1992; compararon los dictámenes de aceptación o rechazo de 112 revisores cegados con los de 108 que no lo están, no se detectaron diferencias significativas. Cabe señalar que la mitad de los 108 revisores cegados, que regresan un cuestionario anexo, identifican correctamente al autor, tanto por las referencias bibliográficas del trabajo, como por conocer el tipo de trabajo que se desempeña en el área. El 86% de los revisores considera que estar cegados no influye sobre la calidad de la revisión; el 73% cree que tampoco se incrementa su dificultad.
Revisor cegado
Otro motivo de preocupación en la revisión por pares es el anonimato del revisor. Se ha señalado que el anonimato de los revisores abre la puerta a las críticas irresponsables o inmoderadas, aspectos que el editor debe poder identificar. En el estudio de McNutt y cols.,9 43% de los revisores firma sus revisiones. Sin embargo, no se detectan diferencias significativas en la calidad de la revisión, entre aquéllas que son firmadas por su revisor y aquéllas que no lo son.
Golbeck-Wood,12 editora asistente del Br Med J señala que a partir de 1998, la revisión por pares será abierta, ya que se les solicitará que firmen su revisión.
Selección de revisores según la sugerencia del autor
Para comparar las calificaciones otorgadas a un manuscrito por los revisores que sugiere el autor, con respecto a aquéllos seleccionados por los editores, así como la decisión de aceptar o rechazar un artículo, Scharaschmidt y cols,13 estudiaron 1,000 manuscritos consecutivos recibidos en J Clin Invest entre junio de 1989 y abril de 1990. Observan una concordancia significativa entre las calificaciones de ambos tipos de revisores, ligeramente mayor que la que se esperaría por el azar; sin embargo, las calificaciones asignadas por los revisores recomendados por los autores son estadísticamente mayores (p=0.003). Los revisores designados por la revista, tienden a otorgar calificaciones intermedias y rara vez optan por aceptar el artículo como está o rechazarlo.
Institución de procedencia
Se ha considerado que cuando los revisores examinan un manuscrito procedente de investigadores que trabajan en instituciones de gran prestigio, hay mayor temor de cometer evaluaciones "falsas negativas", es decir, de rechazar manuscritos de calidad. Ocurre lo contrario cuando el investigador labora en una institución menos conocida.
A fin de determinar, entre otras cosas, si el prestigio de la institución de origen influye en la aceptación de un manuscrito, Peters y Ceci,14 seleccionan un artículo de cada una de las 12 revistas norteamericanas más prestigiadas y más leídas de psicología, con un alto índice de rechazo (80%) y revisión no ciega, de investigadores de departamentos de psicología norteamericanos, con prestigio y alta productividad. Los artículos que seleccionan han sido publicados entre 18 y 32 meses antes y tienen un índice de citas promedio de 1.5.
Los citados autores no realizan ningún cambio en el artículo, a excepción de que substituyen los nombres de los autores y de las instituciones con nombres ficticios. En tres casos, los artículos fueron identificados por los editores o los revisores; otro de los artículos es aceptado; ocho son rechazados por 36 revisores, no por falta de originalidad, sino por diseño inadecuado del estudio, análisis estadístico inadecuado y falta de calidad.
Calidad en la presentación del manuscrito
Para evaluar el efecto de la calidad del informe del artículo de investigación, Solberg,15 analiza 100 manuscritos consecutivos enviados a la revista Fam Pract Res J; establece once criterios que debe cumplir un manuscrito bien preparado, que se califican en una escala entre uno (no satisfactorio) y cuatro (excelente) (Cuadro 2). Establece también escalas semejantes para calificar la calidad de los métodos de investigación y la importancia de la incógnita de investigación.
Inicialmente, sólo cinco manuscritos son aceptados para publicación y 40 son aceptados después de ser revisados entre una y cuatro veces. De este último grupo, 16 manuscritos tienen que volver a escribirse, mientras que 24 se deben volver a revisar. Respecto a la preparación del manuscrito se encuentra que las cinco áreas con calificaciones más bajas (entre 1 y 2) son: redacción (41% de los manuscritos); incógnita a contestar (42%); métodos (56%); y conclusiones (60%).
Entre los hallazgos de este estudio, se ve que si bien la calidad de los métodos y la preparación del manuscrito están relacionados, cuando el trabajo tiene bases científicas adecuadas, no es posible presuponer una buena preparación o viceversa. Asimismo, cuando se comparan los dictámenes de los revisores con respecto al dictamen inicial del editor, se observa que los revisores aceptan una mayor proporción de artículos y se interesan menos en la presentación del manuscrito.
Cuadro 2
Evaluación de la calidad de la preparación de un manuscrito15 (4=excelente; 1=no satisfactorio)

Manuscrito con resultados negativos
Para investigar la presencia de sesgos en la revisión en función de que los resultados sean positivos o negativos, en el área de psicología, Mahoney,16 envía aleatoriamente uno de cinco manuscritos a 75 pares de una revista. Todos los manuscritos tienen la misma sección de Introducción y de Métodos, pero difieren en la de Resultados o de Discusión. Un grupo de pares recibe manuscritos que en estas últimas dos secciones describían resultados positivos; otro grupo, negativos; el tercer grupo, evalúa el manuscrito en función de la sección de Métodos, sin que se le proporcionen los datos; los grupos cuarto y quinto recibieron manuscritos con resultados "mixtos", es decir, una Discusión con resultados tanto positivos como negativos. Los revisores deben evaluar: relevancia, métodos, presentación de datos, contribución científica y mérito para publicación. El resultado del estudio es que los manuscritos con resultados negativos reciben menor calificación en la calidad de los Métodos, que cuando son resultados positivos o mixtos. La misma situación se presenta en los demás aspectos evaluados por los revisores.
Por su parte, Koren y cols.,17 realizan un estudio para determinar si los resultados negativos de un estudio influyen sobre la posibilidad de ser aceptado. Para ello investigan los 58 resúmenes enviados a la Sociedad de Investigación Pediátrica entre 1980 y 1989, sobre el resultado de la exposición fetal a la cocaína. Encuentran diferencias significativas, ya que de los nueve resúmenes negativos que muestran que no hay efectos adversos solamente uno es aceptado, mientras que 28 de los 49 resúmenes positivos son aceptados.
3.3.3. Concordancia entre los dictámenes de los revisores
Se ha supuesto que cuando hay calidad en la revisión por pares, no deben discordar las opiniones de los revisores. En 1974, Ingelfinger,18 editor de la revista N Engl J Med analiza la concordancia entre parejas de revisores. Encuentra que es ligeramente mayor que la que se esperaría por el azar. Como ejemplo señala que en 496 artículos, el 42% de concordancias es explicable porque una cuarta parte es rechazada por ambos revisores. Hay discrepancias máximas entre dos revisores en 10% de los artículos.
En el estudio de Wilkes y Kravitz, 19 20% de los editores refieren que por lo menos en la mitad de los casos se presentan discrepancias entre los revisores con respecto a la aceptabilidad de un manuscrito. De los editores que señalan cómo lo resuelven, 40% toman ellos mismos la decisión; 43% envía el manuscrito a revisores adicionales; 12% lo vuelve a enviar a revisión y pide que se le vuelva a someter a consideración; 1% se reúne con su equipo editorial a fin de tomar una decisión conjunta y el resto refiere que utiliza otro método.
Uno de los aspectos que habría que tomar en cuenta cuando se analizan las discrepancias entre los revisores, es si verdaderamente están evaluando los mismos aspectos. Un ejemplo de lo anterior se detectó en el trabajo realizado por Godlee y cols.,20 en el que en un manuscrito aceptado, previa autorización del autor para realizar el estudio, introducen artificialmente ocho problemas y lo envían a 221 revisores, los cuales solamente detectan un promedio de dos problemas por manuscrito.
Emerson y cols.,21 en un estudio con gran rigor metodológico que podría ser utilizado para evaluar la concordancia entre revisores, evalúan el diseño y análisis de 84 ensayos clínicos publicados en seis revistas de cirugía general, entre julio de 1981 y junio de 1982. El estudio consiste en evaluar mediante un cuestionario: 1. criterios de selección; 2. admisión antes de asignación; 3. asignación aleatoria; 4. método de realizar la asignación aleatoria; 5. información del paciente con respecto al tratamiento ("ciego"); 6. evaluación ciega del resultado; 7. tratamiento de las complicaciones; 8. pérdidas durante el seguimiento; 9. análisis estadístico; 10. métodos estadísticos y 11. potencia (descripción del cálculo del tamaño de muestra). En dicho cuestionario los evaluadores califican cada inciso mediante tres opciones: 1. presente, en cuyo caso deben indicar en qué sitio del informe se encuentran; 2. omitido y 3. ambiguo. Cuando consideran que no procede evaluar un aspecto, éste se considera como informado (por ejemplo, un paciente no puede ignorar que va a someterse a una amputación), o bien cualquier comentario que permita resolver discrepancias.
Los evaluadores, estudiantes de doctorado o en estancias postdoctorales en el Departamento de Bioestadística y Epidemiología de Harvard reciben un entrenamiento de cinco horas. Se utiliza una forma estratificada de asogmar aleatoria a fin de que cada evaluador reciba el mismo porcentaje de artículos de cada revista en estudio, así como para que una pareja de evaluadores no reciba un mismo artículo como el primero o el último. Se observa que 59% de todos los aspectos evaluados son informados claramente, 5%, en forma ambigua y 36% no se informan. Lo interesante del estudio es que cuando evalúan las discrepancias, ocurren en 23% de las preguntas y dos terceras partes corresponden a opciones de "presente" y "omitido" y en su mayor parte son debidos a que el evaluador no los detecta.
R. y S. Fletcher,22 editores de Ann Intern Med, investigan las discrepancias en el dictamen de los revisores con respecto a la aceptación o rechazo de un manuscrito, expresado en una escala ordinal de cuatro puntos. En una muestra de 100 manuscritos, solamente 27 revisores asignan la misma calificación. La explicación de lo anterior se debe a que en dicha revista se selecciona a los revisores de tal manera que representen puntos de vista diferentes y complementarios; por ejemplo, un experto en el contenido y en los métodos y alguien que no esté de acuerdo con la tesis del artículo. Les interesa más el análisis crítico de las virtudes y de las debilidades del artículo, que la recomendación con respecto a su publicación. Abundando en lo anterior, Bailar,23 hace notar que elegir revisores con puntos de vista semejantes puede resultar contraproducente.

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
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ADOLESCENCIA ( Introducción a una nueva sección )
DIFICULTADES DE LAS ADOLESCENTES Y SUS MADRES PARA ASIMILAR LA INFORMACION
SOBRE SEXUALIDAD Y REPRODUCCION
Dra. Raquel Larson Guerra, Dra. Bera Blum Grinberg, Dr. César Jiménez Villanueva, Dra. Raffaela Schiavon.